Síntesis y caracterización de un novedoso polímero nanogel termoresponsivo OEGDA-MAA

Resumen

Los polímeros estimulo-responsivos son cada vez más valiosos en aplicaciones biomédicas y de materiales avanzados. Aquí reportamos un polímero entrecruzado, poli(oligo(etilenglicol) diacrilato-ácido metacrílico) (P(OEGDA-MAA)), preparado por polimerización por precipitación. El material muestra una temperatura de transición de fase de volumen (VPTT) tipo temperatura crítica de solución inferior (LCST) de 33 °C en medios acuosos y una VPTT tipo temperatura crítica de solución superior (UCST) de 43 °C en etanol, ambas a concentración 1 mg mL⁻¹. Las transiciones son altamente ajustables modificando concentración y pH, ofreciendo una plataforma versátil para sistemas responsivos biomédicos y otros.

Antecedentes

Polímeros que responden a desencadenantes externos como temperatura, pH o fuerza iónica son fundamentales en actuadores, liberación de fármacos e ingeniería tisular. Entre ellos, polímeros termoresponsivos con VPTT bien definido —comúnmente llamados polímeros LCST— han atraído intenso interés investigativo. El ejemplo prototípico, poli(N-isopropilacrilamida) (PNIPAM), muestra VPTT cerca de 32 °C, convirtiéndolo en referencia para aplicaciones biomédicas. Sin embargo, PNIPAM sufre de histéresis, fuerte adsorción de proteínas y productos de hidrólisis que limitan su uso clínico.

Polímeros basados en polietilenglicol (PEG) ofrecen alternativa no tóxica, no inmunogénica. Sin embargo, PEG solo es termoresponsivo bajo alta temperatura o presión, lo que impulsa el diseño de macromonómeros OEG con grupos funcionales en uno o ambos terminales. Estos macromonómeros se polimerizan vía rutas aniónicas, catiónicas, ATRP, RAFT o NMP, permitiendo control fino sobre peso molecular, arquitectura y ratio de comonómero. Ajustar estos parámetros sintoniza el LCST/UCST de polímeros OEG, como documentan revisiones recientes.

La mayoría de polímeros responsivos basados en OEG son tipo peine, con esqueleto de metacrilato y cadenas OEG colgantes. En contraste, el polímero reportado aquí, P(OEGDA-MAA), es una red entrecruzada formada por copolimerizar OEG diacrilato (OEGDA) con ácido metacrílico (MAA) vía polimerización por precipitación en agua. Esta arquitectura produce un LCST distinto en agua y UCST en etanol, ofreciendo nueva clase de materiales estimulo-responsivos con relevancia biomédica potencial.

Métodos

Materiales

OEGDA (Mn = 575) se obtuvo de Aladdin (Shanghai, China). MAA, purificado por tratamiento con Al₂O₃ básico, fue suministrado por Tianjin Guangcheng Chemicals. Persulfato de amonio (APS) se compró de Tianjin Hedong Hongyan Chemicals. Membranas de diálisis (PMCO 3500) de Union Carbide Corporation.

Preparación de P(OEGDA-MAA)

En matraz de 1 L, 0,8166 g OEGDA (1,43 mmol) y 0,1834 g MAA (2,11 mmol) se disolvieron en 500 mL agua desionizada. Tras purga con nitrógeno, 10 % en peso APS (300 µL) se añadió. La reacción se selló y calentó a 70 °C por 4 h. Turbidez indicó precipitación del polímero. Al enfriar, la emulsión turbia se clarificó. Solución 2 M NaCl (pH 1,0) se añadió para inducir precipitación, seguida de centrifugación (10.000 rpm), redispersión en agua y diálisis por 72 h para eliminar sal.

Caracterización

RMN ¹H (400 MHz, Bruker) en DMSO-d₆ confirmó composición. Contenido de OEGDA también se cuantificó por titulación potenciométrica. VPTT en dispersiones acuosas (pH 1,0, 150 mM NaCl) y etanólicas se determinó monitoreando transmitancia a 565 nm mientras enfriaba de 70 °C a 10 °C. Difusión dinámica de luz (DLS, Malvern Nano-ZS) midió tamaño y distribución de partícula.

Resultados y Discusión

Análisis de Composición

Integración RMN ¹H de picos carboxílico (12,35 ppm) y éster (4,11 ppm) produjo contenido OEGDA de 40,9 % mol, coincidiendo con ratio de alimentación y confirmando copolimerización completa (Ec. 1). Titulación potenciométrica dio 38,8 % mol OEGDA, corroborando resultado RMN.

$$\text{[OEGDA]}(\%) = \frac{S_b/4}{S_a + S_b/4}$$

Morfología

Imágenes SEM (Fig. 2) revelaron partículas nanogel ~40 nm en estado seco de dispersiones acuosas. La dispersión por debajo de VPTT (< 33 °C) apareció transparente, confirmando estado completamente hinchado. DLS midió radio hidrodinámico ~12 nm a 70 °C, indicando partículas altamente hinchadas, aisladas, que probablemente agregan durante secado.

En etanol, el mismo polímero formó agregados mayores (Fig. 2b-c) debido a entrepenetración de cadenas hidrofílicas arriba del UCST-tipo VPTT. A mayores concentraciones de etanol, emergieron películas de hidrogel continuo.

VPTT Tipo LCST en Agua

A 1 mg mL⁻¹, el VPTT fue 33 °C a pH 1,0, desplazándose a 42 °C a pH 3 y desapareciendo completamente a pH 5. La dependencia de pH surge de protonación de grupos carboxilo bajo pKa 4,8, permitiendo enlaces de hidrógeno con oxígenos éter. A pH alto, ionización induce repulsión electrostática, manteniendo estado hinchado en todo el rango de temperatura.

DLS (Fig. 4) mostró aumento gradual de tamaño de 15 nm (10 °C) a 20 nm (25 °C), seguido por salto abrupto a ~600 nm arriba del VPTT, indicativo de agregación inducida por deshidratación.

VPTT Tipo UCST en Etanol

En etanol, el polímero permaneció transparente a 70 °C, pero transmitancia cayó al disminuir temperatura. A 1 mg mL⁻¹, el VPTT fue 43 °C, con transición de dos pasos: deshidratación inicial de cadenas (aumento de tamaño a ~7 nm) y agregación subsiguiente (tamaño alcanzando 150 nm a 40 °C, 270 nm a 25 °C). El mecanismo espeja comportamiento LCST pero en dirección inversa de temperatura (Fig. 6).

Mecanismo de Transición de Fase

Ambas transiciones LCST y UCST involucran proceso de dos pasos: (1) pérdida de afinidad por solvente llevando a colapso de cadena, y (2) agregación de nanogeles colapsados. La red entrecruzada OEGDA-MAA exhibe pronunciada dependencia de concentración —VPTT disminuye de 33 °C (1 mg mL⁻¹) a 27 °C (5 mg mL⁻¹)— debido a mayor probabilidad de contacto interpartícula.

Conclusiones

Hemos sintetizado un polímero OEG-MAA entrecruzado que muestra tanto VPTT tipo LCST en agua (33 °C a 1 mg mL⁻¹, pH 1,0) como VPTT tipo UCST en etanol (43 °C). Las transiciones son ajustables vía concentración y pH, y el tamaño de partícula evoluciona predeciblemente a través de las transiciones. Estos atributos posicionan a P(OEGDA-MAA) como candidato prometedor para aplicaciones biomédicas termoresponsivas.

Abreviaturas

APS:

Persulfato de amonio

ATRP:

Polimerización radicalaria por transferencia de átomo

DLS:

Difusión dinámica de luz

EG:

Etilenglicol

LCST:

Temperatura crítica de solución inferior

MAA:

Ácido metacrílico

OEG:

Oligo(etilenglicol)

OEGDA:

Oligo(etilenglicol) diacrilato

P(OEGDA-MAA):

Poli(oligo(etilenglicol) diacrilato-ácido metacrílico)

PEG:

Poli(etilenglicol)

PNIPAM:

Poli(N-isopropilacrilamida)

POEGMA:

Poli[(oligo(etilenglicol) éter metílico metacrilato]

RAFT:

Polimerización por transferencia reversible de cadena adición-fragmentación

R_h:

Radio hidrodinámico de partícula

UCST:

Temperatura crítica de solución superior

VPTT:

Temperatura de transición de fase de volumen