Preparación de nanogeles poliméricos termorresistentes de ácido diacrilato-metacrílico de oligo (etilenglicol) y caracterización de sus propiedades

Dependencia de la transmitancia de luz de la dispersión de P (OEGDA-MAA) (1.0 mg / mL, NaCl 150 mM) de la temperatura a diferentes pH

En cuanto a la mezcla turbia de P (OEGDA-MAA) en etanol a temperatura ambiente, la muestra se preparó de la misma forma, dejándola caer sobre el soporte de la muestra y la morfología observada bajo SEM. Para la muestra a una concentración de 5 mg / mL, se encontró que las nanopartículas, observadas en el agua como se muestra en la Fig. 2a, desaparecieron (Fig. 2b). En cambio, aparecieron gránulos agregados del polímero de hidrogel, y el tamaño de los gránulos fue significativamente mayor que el de las partículas obtenidas de su dispersión en agua (Fig. 2a). Esta es una fuerte indicación de que el deshinchado fue bastante diferente para los dos tipos de dispersiones.

Es más probable que las cadenas de polímero de hidrogel estuvieran más interpenetradas en etanol por encima del VPTT alto del tipo UCST que en agua por debajo del VPTT bajo del tipo LCST. Esto es muy probable ya que el etanol es más similar al P (OEGDA-MAA) en la estructura y la hidrofilia. Al enfriarse a temperatura ambiente, las nanopartículas originales de los polímeros de hidrogel, formadas en su síntesis y en gran parte hinchadas por encima de este VPTT alto de tipo UCST, se pegaron y, por lo tanto, se observaron los gránulos o su agregación. A una concentración más alta (10 mg / mL, Fig. 2c) en etanol, parecía que las cadenas de polímero de hidrogel se interpenetraron aún más y se formó una película de hidrogel continua, con pequeños gránulos dispersos al azar.

VPTT bajo de hidrogel de P (OEGDA-MAA) en agua

Este polímero, P (OEGDA-MAA) como se sintetizó anteriormente, era termorresponsable (Fig. 3), y la capacidad de respuesta también dependía estrechamente del pH. Se detectó un VPTT de 33 ° C en agua a una concentración de 1 mg / mL y pH 1.0, y este VPTT cambió a una temperatura más alta a 42 ° C a pH 3, un aumento obvio con un pH elevado. Con el pH aumentado adicionalmente a 5, el polímero no mostró ningún cambio en la transmitancia de la luz, es decir, el VPTT desapareció. Estas observaciones sugieren que la presencia de iones de hidrógeno era necesaria para que el polímero de hidrogel fuera termorresistente, muy diferente de la mayoría de los materiales sensibles a base de OEG preparados con monómeros libres de ácido carboxílico, que siguen respondiendo a pH =7 o más [34]. . Se sabe que un polímero sensible se solubiliza, o se hincha si se reticula, a temperatura ambiente por diferentes interacciones entre sus cadenas y moléculas de agua, es decir, su comportamiento VPTT puede considerarse como la consecuencia de la competencia entre las interacciones polímero hidrófilo-agua y las interacciones hidrófobas. interacciones polímero-polímero [1, 2, 7, 16, 35]. Por debajo de este VPTT, se favorecen las interacciones entre la porción hidrófila del polímero y el agua, las moléculas de agua se disponen alrededor de las cadenas del polímero, estableciendo enlaces de hidrógeno con los segmentos hidrófilos de EG, lo que lleva a la solubilización del polímero si es lineal y al hinchamiento cuando se reticula, mientras que por encima del VPTT , esta interacción agua-polímero se reduce, sincrónicamente con interacciones aumentadas entre los propios polímeros hidrófobos, lo que conduce a la deshidratación de las cadenas poliméricas y su autoagregación. Para la mayoría de los polímeros basados ​​en OEG sin resto carboxílico, no hay un donante fuerte de enlaces de hidrógeno en sus cadenas, sino interacciones débiles de van der Waals. La dependencia de VPTT del pH es relativamente moderada. Sin embargo, la situación cambia drásticamente cuando se incorporan grupos carboxílicos en las cadenas de polímero, como en el presente caso para P (OEGDA-MAA). A baja temperatura (

Esta transición de VPTT fue bien demostrada por la variación de tamaño de las partículas de hidrogel, determinada por DLS a diferentes temperaturas (Fig. 4) en una dispersión acuosa de P (OEGDA-MAA) a una concentración de 1 mg / mL y pH 1.0. A una temperatura por debajo del VPTT (33 ° C), se detectaron partículas muy pequeñas. El tamaño estaba en aumento lento y continuo con el aumento de temperatura, desde aproximadamente 15 nm a 10 ° C hasta aproximadamente 20 nm a 25 ° C. Se detectó un aumento brusco en el tamaño de partícula con el aumento de temperatura a través del VPTT, se detectó un diámetro de las partículas de aproximadamente 600 nm a 35 ° C, justo por encima del VPTT (33 ° C); una vez que la temperatura superó el VPTT, se observó otro aumento lento y gradual en el tamaño de los hidrogeles poliméricos dispersos. Era bastante obvio que los tamaños detectados aquí, alrededor de 600 nm a 35 ° C y 1100 nm a 60 ° C, eran los de las partículas de hidrogel agregadas, en comparación con los obtenidos por debajo del VPTT. La Figura 4 reveló que la deshidratación del polímero termorresistente comenzó mucho antes antes del VPTT; Fue en el VPTT o en un rango de temperatura muy cercano que la deshidratación se aceleró en gran medida, lo que promovió la contracción y agregación de las partículas debido a la deshidratación, y que se detectó una fuerte disminución en la transmitancia, como se muestra en la Fig.3. La variación de tamaño de las partículas de hidrogel indicó también que la agregación de las partículas de hidrogel provocada por la deshidratación todavía se estaba desarrollando después del VPTT; no era detectable simplemente por la transmitancia de la luz porque la disminución de la transmitancia era bastante mínima en comparación con la alta opacidad en este estado.

Diámetro del hidrogel de P (OEGDA-MAA) termorresistente en dispersión acuosa (1 mg / mL, pH 1.0) a diferentes temperaturas

Además de la dependencia de la capacidad de respuesta del pH como se ve en la Fig. 3, el comportamiento de respuesta térmica del material también está estrechamente relacionado con la fuerza iónica, la concentración y la velocidad de calentamiento / enfriamiento. Diferentes autores han demostrado que el VPTT de los polímeros basados ​​en OEG es bastante insensible a la concentración [14, 37]. Sin embargo, Wu et al. informó, en un estudio sobre un copolímero de metacrilato de 2- (2-metoxietoxi) etilo con metacrilato de oligo (etilenglicol) metil éter, que se observó una ligera diferencia y se presume atribuida a una concentración más alta (10% en peso) que en otros estudios [dieciséis]. Se investigó brevemente la influencia de la concentración de polímero en el VPTT, con una concentración que varió de 1.0 a 5.0 mg / mL (ver archivo adicional 1:Figura S5). Se encontró que, en comparación con el VPTT observado a 33 ° C para el hidrogel a una concentración de 1.0 mg / mL, el VPTT se cambió a una temperatura más baja de 29 ° C a una concentración de 2.0 mg / mL, y a una temperatura adicional temperatura más baja de aproximadamente 27 ° C con la concentración aumentada a 5,0 mg / ml. Esto se debe simplemente al efecto de concentración del copolímero. En el presente proceso de calentamiento, muy por debajo del VPTT, todas o la mayoría de las cadenas de polímero se hincharon de forma independiente y en gran medida en su dispersión; alrededor de VPTT, comenzaron a agregarse, y después de VPTT, todos los polímeros se agregaron para formar una suspensión heterogénea de los polímeros en el solvente (agua en el presente caso), lo que condujo a un 0% de transmitancia de luz. VPTT es la indicación del momento en el que las cadenas de polímero comienzan a agregarse masivamente. Es fácil concebir que las cadenas de polímero se encuentran fácilmente entre sí para agregarse en una dispersión de mayor concentración, y se requiere un tiempo más corto para tener una reducción en la transmitancia equivalente a la de una dispersión diluida.

VPTT de hidrogel de P (OEGDA-MAA) en etanol

En contraste con el VPTT de tipo LCST, los estudios sobre los polímeros con UCST o VPTT de tipo UCST se han informado en un grado mucho menor [38]. Polisulfobetaína [39] y poli ( N -acriloligliciamida) [40,41,42] son ​​los polímeros según se informa con UCST en agua, mientras que la poliacrilamida [43] y el poli (metacrilato de acetoacetoxietilo) [44] muestran UCST en una mezcla de disolvente binaria de etanol / agua. Roth y col. demostraron que el poli [oligo (etilenglicol) metil éter metacrilato], (POEGMA), exhibía UCST en una gran variedad de alcoholes alifáticos y que la temperatura de transición de fase UCST dependía de la estructura, el peso molecular y la concentración de POEGMA, como así como el solvente, codisolventes [45]. También se informó que P (NIPAM) exhibe un comportamiento UCST en una mezcla de etanol / agua [46].

A diferencia de la prueba en el VPTT tipo LCST en agua, el estudio del VPTT tipo UCST, de este material, se realizó en etanol. La transmisión se registró de 70 ° C a 15 ° C con un tiempo de equilibrio de 5 min a cada temperatura (Fig. 5). Cuando la temperatura fue de 70 ° C o superior, la dispersión de hidrogel-etanol fue homogénea y transparente, con una transmitancia del 100% para todas las muestras, excepto la de mayor concentración de 30 mg / mL, cuya transmitancia fue alrededor del 95%. Creemos que se alcanzaría una transmitancia del 100% con un tiempo de equilibrio extendido. Esta alta transmitancia fue una indicación de que el polímero de hidrogel estaba muy hinchado y que la dispersión parecía una solución auténtica. Con la disminución de la temperatura, se observó una disminución en la transmitancia para todas las muestras y estaba claramente relacionada con la concentración. Con la temperatura disminuida a 60 ° C, la transmitancia se mantuvo al 100% para las dos muestras con menor concentración (1 y 2 mg / mL), y se observó una disminución perceptible en la transmitancia solo cuando la temperatura descendió por debajo de 60 ° C, mientras que para las tres muestras con mayor concentración (5, 10 y 30 mg / mL), se detectó una disminución obvia en la transmitancia a partir de 70 ° C, y la disminución fue más significativa para la muestra de mayor concentración. A 60 ° C, la transmitancia de las muestras cayó al 87, 80 y 70%, respectivamente, estrictamente en orden de concentración de menor a mayor. Esto fue exactamente lo mismo que se observó en el VPTT bajo en agua, y fácilmente comprensible por el efecto de la concentración. La única diferencia fue que aquí se trataba de etanol en lugar de agua, y al bajar la temperatura, las interacciones intra e intermoleculares de los polímeros de hidrogel se volvieron más importantes, estas interacciones superaron a las del polímero y el etanol. Las moléculas de etanol asociadas con las cadenas de polímero por encima del VPTT se disociaron gradualmente cuando la temperatura disminuyó y las cadenas de polímero comenzaron a autoagregarse cuando la temperatura estaba cerca de la VPTT, lo que provocó la disminución de la transmitancia de la luz como se muestra en la Fig.5.

Transmitancia de P (OEGDA-MAA) en etanol con diferente concentración. Los recuadros son las imágenes ópticas de los hidrogeles en etanol (1 mg / mL) a 25 y 60 ° C, respectivamente

Mecanismo de transición de fase

Para comprender mejor el mecanismo de este VPTT tipo UCST, se midió el tamaño de las partículas de hidrogel a una concentración de 1 mg / ml en el proceso de enfriamiento a diferentes temperaturas (tiempo) usando DLS, exactamente como se hizo para el VPTT tipo LCST. Los resultados se muestran en la Fig. 6. Un tamaño de partícula muy pequeño, de aproximadamente 8 nm de radio ( R _h ), se obtuvo a 60 ° C, aunque la muestra parecía homogénea y transparente. El pequeño tamaño de las partículas de hidrogel estaba de acuerdo con el tamaño del nanogel en agua por debajo de ese VPTT bajo a 10 ° C (diámetro de 15 nm, Fig.4), lo que puede ser una indicación de que el hidrogel reticulado se hinchó en gran medida a un estado como si estuviera disuelto individualmente a un nivel molecular a una concentración tan baja, y los extremos de la cadena hidrófila (principalmente grupos carboxílicos) completamente extendidos hacia el solvente circundante; todo el sistema era realmente homogéneo y parecía completamente transparente. Dada la cantidad de MAA usada (60% en moles) y su alta solubilidad en agua, no se excluye que algunos segmentos de cadena, y particularmente los extremos de cadena que consisten solo en MAA, estuvieran bien presentes en los polímeros. These chain ends would be the most exposed towards the surrounding solvent in their fully swelled state, i.e., towards water below the LCST-type VPTT and towards ethanol above the UCST-type VPTT. Owing to the limited number of the hydrophilic chain ends and their high hydration, the size of the hydrogel particles detected might be only the size of the crosslinked core, as shown by the encircled area in Fig. 7. In fact, hydrogel particles with their R _h around 10 nm, determined by DLS, were often reported. Diverse examples are available, such as polyacrylamide above its UCST in aqueous alcohol solutions [43] and 4-propoxyazobenzene-terminated PNIPAM in aqueous solution below its LCST [47]. And R _h as small as 2 to 3 nm was reported for an OEG-based responsive polymer below its LCST [48]. For the present polymer, by decreasing the temperature from 60 to 45 °C, very close to the VPTT, the R _h of the hydrogel particle size slightly increased to about 7 nm. This increase might be caused by the collapse of the hydrophilic chain ends, which were extended into ethanol at temperature above the UCST-type VPTT as discussed above. At this stage, the crosslinked core of the hydrogel particles was largely shrunk because the ethanol molecules were squeezed out of the polymer inner, owing to a decrease in the interaction of the polymer chains with ethanol molecules by decreasing the temperature, accompanied by an increase in the interaction of the polymer chains between themselves. By further decreasing the temperature to 40 °C just across the UCST (43 °C), the radius of the hydrogel particles abruptly increased to a significantly large size of 150 nm, very similarly to what observed for the aqueous dispersion shown in Fig. 4 when the temperature was increased across the LCST-type VPTT. This size here is no more that of a single crosslinked nanogel as above but rather that of the aggregate of the nanogel particles, as illustrated in Fig. 7. The radius of the particle aggregates further grew to 270 nm with the temperature further decreased to 25 °C. This suggests that, before reaching the UCST-type VPTT, the transmittance decrease was due to mainly the change in polymer chain conformation, i.e., the hydrophilic chains (ethylene oxide segments, and particularly carboxylic groups) were changed from their full extension in the solvent to coils on the surface of the individual hydrogel polymer particles with a crosslinked core for each, whereas the transmittance decrease around the VPTT was caused by self-aggregation of the nanogel particles (unimers), in accordance with further disassociation of ethanol molecules from the polymer chains. This has been named as a two-step process including dehydration of the particles (unimers) and their aggregation [16, 35, 37, 49]. In characterization of LCST or VPTT by varying temperature, the disassociation of the hydrophilic chains from the solvent molecules leads to the formation of a core-shell structure, with the hydrophobic polymer chains as the core and the dehydrated chains as the shell, this mechanism is also described as formation of core-shell micelles followed by their aggregation [16, 37]. A schematic illustration is given in Fig. 7 for this mechanism.

Diameter of P(OEGDA-MAA) hydrogels in ethanol (1 mg/mL) at different temperature

Schematic illustration of the VPTT mechanism for the UCST-type VPTT of P(OEGDA-MAA) in ethanol

Conclusions

A novel responsive polymer based on OEG, P(OEGDA-MAA), is prepared through precipitation copolymerization of OEGDA with MAA. The polymer prepared with 40 mol% of OEGDA was chemically crosslinked and showed a distinct LCST-type VPTT of 33 °C in water at pH 1.0 and concentration of 1.0 mg/mL. This VPTT was closely concentration and pH dependent. It shifted towards lower temperature with increased concentration, whereas a shift towards higher temperature was observed with increased pH, and the VPTT completely disappeared at pH 5. This same polymer exhibited also a UCST-type VPTT in ethanol at 43 °C, which was equally concentration dependent. The size evolution of the hydrogel particles versus temperature was measured for the two types of dispersions across their VPTT. For the LCST-type VPTT in water, a slight size increase was detected with increased temperature as long as the temperature was below this VPTT; and a dramatic size increase was observed once the temperature was increased to above this LCST-type VPTT. For the UCST-type VPTT in ethanol, the opposite was observed, i.e., a slight size increase with decreased temperature as long as the temperature was above this VPTT, and a dramatic size increase once the temperature was lowered below the UCST-type VPTT. These results suggest that the responsiveness of the polymer follows a two-step process, including a transition of polymer chain conformation from extended status to coil-form due to the dehydration of the hydrophilic chains from the largely swelled state, followed by an aggregation of the individual particles. This work provides therefore a novel type of candidate materials for potential applications in biomedical fields.

Abreviaturas

APS:

Ammonium persulfate

ATRP:

Atom transfer radical polymerization

DLS:

Dispersión de luz dinámica

EG:

Ethylene glycol

LCST:

Baja temperatura crítica de la solución

MAA:

Methacrylic acid

OEG:

Oligo(ethylene glycol)

OEGDA:

Oligo(ethylene glycol) diacrylate

P(OEGDA-MAA):

Poly(oligo(ethylene glycol) diacrylate-methacrylic acid)

PEG:

Poly(ethylene glycol)

PNIPAM:

P(N -isopropylacrylamide)

POEGMA:

Poly[(oligo(ethylene glycol) methyl ether methacrylate]

RAFT:

Reversible addition-fragmentation chain transfer polymerization

R _h :

Hydrodynamic particle radius

UCST:

Upper critical solution temperature

VPTT:

Volume phase transition temperature

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