Síntesis en Un Paso de Esferas de Carbono Mesoporoso Hidrofílico Dopado con Nitrógeno a partir de Quitosano para Liberación Mejorada de Hidroxicanptotecina

Resumen

Reportamos un enfoque de secado por pulverización en un solo paso que genera esferas de carbono mesoporoso dopadas con nitrógeno e hidrofílicas (NMCs-x/3, x = 5, 6, 7, 8) acoplando quitosano, copolímero triblque F127 y ortosilicato de tetraetilo (TEOS). Los materiales resultantes exhiben alta área superficial específica (hasta 2061,6 m² g⁻¹), ventana estrecha de tamaño de poro (2,01-3,65 nm) y contenido significativo de nitrógeno (4,75-6,04 %). Su hidrofilicidad aumenta con N superficial, correlacionándose con adsorción superior de hidroxicanptotecina (HCPT): q_NMCs-5/3 > q_NMCs-6/3 > q_NMCs-7/3 > q_NMCs-8/3. NMC-5/3 alcanza carga saturada de HCPT de 1013,51 mg g⁻¹ y tasa de disolución de 93,75 %. Estos hallazgos demuestran una plataforma escalable para cargar agentes antitumorales poco solubles con perfiles de liberación ajustables.

Introducción

Los materiales mesoporosos —incluyendo sílice, zeolitas y carbono— se han vuelto indispensables en biomedicina debido a su alta área superficial, estructuras de poro robustas y estabilidad química. Entre ellos, el carbono mesoporoso destaca por su área superficial superior, volumen de poro y resistencia térmica, convirtiéndolo en un portador de fármacos atractivo para agentes antitumorales hidrofóbicos como camptotecina, doxorrubicina y paclitaxel.

Precursores de carbono convencionales como resinas fenólicas y sacarosa plantean preocupaciones ambientales o implican síntesis costosas y multi-paso. Además, el carbono de estas fuentes a menudo exhibe pobre hidrofilicidad, limitando su aplicación en administración inyectable o sistémica. El dopaje de nitrógeno post-síntesis u oxidación ácida pueden mejorar la hidrofilicidad pero típicamente dañan la estructura de poro o añaden complejidad.

El quitosano —un polisacárido naturalmente abundante, biocompatible, rico en grupos –OH y –NH₂— ofrece un doble papel como fuente de carbono y nitrógeno. Estudios previos usando quitosano y F127 produjeron carbonos mesoporosos con distribuciones de poro anchas y bajas áreas superficiales. Para abordar estas limitaciones, introducimos TEOS como plantilla secundaria que, mediante hidrólisis y policondensación, forma grupos Si-OH que interactúan con grupos funcionales del quitosano, estabilizando la red porosa durante la carbonización.

Este estudio detalla una síntesis en un paso por secado por pulverización de esferas de carbono mesoporoso dopadas con nitrógeno e hidrofílicas (NMCs-x/3). Variamos sistemáticamente la relación carbono-silicio (C/Si) para ajustar estructura de poro, contenido de nitrógeno e hidrofilicidad, y evaluamos su capacidad para cargar y liberar el fármaco anticancerígeno poco soluble hidroxicanptotecina.

Materiales y Métodos

Materiales y Reactivos

Copolímero triblque F127 (Mw ≈ 12 600, Sigma-Aldrich), TEOS (Aladdin), quitosano (≥ 95 % desacetilación, Aladdin), HCPT (Chengdu Yuancheng) y reactivos de laboratorio estándar se usaron tal como se recibieron. Agua desionizada se empleó en todo momento.

Preparación de NMCs

Soluciones de quitosano (2,1 % p/p) se prepararon disolviendo 7,0, 8,4, 9,8 u 11,2 g de quitosano en ácido acético 5 % a 40 °C. En paralelo, 2,1 g de F127 se disolvió en 50 mL etanol, a los que se añadieron 15,6 mL TEOS y 15 mL HCl 0,2 M. Tras 10 min, la mezcla se combinó con la solución de quitosano y se agitó 60 min, luego reposó 60 min. Secado por pulverización (entrada 170 °C, flujo 3,5 mL min⁻¹) produjo polvo compuesto (CS/SiO₂/F127). El polvo se calcinó en atmósfera de nitrógeno: 400 °C (2 h) para remover F127, seguido por 900 °C (2 h) para carbonizar la matriz. La inmersión subsecuente en NaOH 1 M a 85 °C removió sílice, produciendo los NMCs-5/3, -6/3, -7/3 y -8/3 finales.

Caracterización

Áreas superficiales BET y distribuciones de tamaño de poro se midieron por adsorción de N₂ (Micrometrics ASAP2020). Composición elemental (C, H, O, N) se determinó por análisis elemental. Evolución térmica se monitorizó via TGA (Netzsch STA 449C). Patrones XRD (Bruker D8, CuKα) revelaron firmas de carbono amorfo. TEM (FEI Tecnai G2) visualizó morfología. XPS (Thermo Scientific Escalab 250XI) identificó especies de nitrógeno. Ángulos de contacto con agua se registraron con un Dataphysics OCA25.

Carga y Liberación de HCPT

HCPT se disolvió en etanol (0,2-1,2 mg mL⁻¹) y se mezcló con 20 mg de cada NMC a 37 °C durante 24 h. El contenido de fármaco se cuantificó por UV-Vis (λ = 385 nm). Estudios de liberación emplearon diálisis contra PBS (pH 7,4 o 5,0, 0,1 % Tween-80) a 37 °C, muestreando cada 1-12 h. Cinéticas de liberación se ajustaron al modelo Ritger-Peppas.

Resultados y Discusión

Comportamiento Térmico y Estrategia de Calcinación

TGA del compuesto CS/SiO₂/F127 muestra ~55 % pérdida de peso bajo 500 °C, principalmente por pirólisis de F127 y quitosano, con meseta sobre 800 °C confirmando carbonización completa. Mantener a 400 °C por 2 h remueve eficientemente F127, mientras un paso final a 900 °C preserva nitrógeno y mejora grafitización.

Estructura de Poro y Morfología

Análisis BET revela que la serie NMCs-x/3 muestra área superficial máxima (2061,6 m² g⁻¹) y volumen de poro (0,77 cm³ g⁻¹) a relación C/Si 7:3. La distribución de tamaño de poro (2,01-3,65 nm) se alinea bien con dimensiones de HCPT, facilitando carga eficiente. Imágenes TEM confirman partículas esféricas < 1 µm con mesoporosidad tipo gusano.

Composición y Dopaje de Nitrógeno

FTIR y XPS confirman presencia de especies de nitrógeno piridínico, pirrólico y cuaternario. Contenido de nitrógeno disminuye de 6,04 % (NMC-5/3) a 4,75 % (NMC-8/3), correlacionándose con relación C/Si creciente. La relación Raman D/G sigue la misma tendencia, indicando mayor desorden a mayores cargas de nitrógeno.

Hidrofilicidad

Mediciones dinámicas de ángulo de contacto muestran que NMC-5/3 alcanza < 20° en 0,45 s, marcadamente más rápido que NMC-8/3 (2,71 s). El nitrógeno superficial y rugosidad mejorados promueven enlaces de hidrógeno con agua, mejorando mojabilidad —una característica crítica para formulaciones inyectables.

Adsorción y Liberación de HCPT

Isotermas de adsorción ajustan el modelo Langmuir, produciendo carga máxima de 1013,51 mg g⁻¹ para NMC-5/3. El orden de capacidad de carga coincide con contenido de nitrógeno. XRD de muestras cargadas con HCPT muestra pérdida de picos cristalinos, indicando estado amorfo del fármaco que acelera disolución. Estudios de liberación demuestran que 86,7-93,8 % de HCPT se libera en 12 h a pH 7,4, con liberación más lenta a pH 5,0, adecuado para microambientes tumorales. Mayor contenido de nitrógeno ralentiza liberación debido a interacciones fármaco-portador más fuertes, ofreciendo perfil de liberación ajustable.

Conclusión

Hemos establecido una síntesis escalable en un paso de esferas de carbono mesoporoso dopadas con nitrógeno e hidrofílicas a partir de quitosano, F127 y TEOS. La relación C/Si óptima (7:3) produce la mayor área superficial, volumen de poro y contenido de nitrógeno, traduciéndose en carga superior de HCPT y liberación controlable. La hidrofilicidad mejorada y cinéticas de fármaco ajustables de los materiales los posicionan como portadores prometedores para fármacos antitumorales poco solubles.