Desarrollo y evaluación de un sistema para la determinación semicuantitativa de las propiedades físicas de la piel después de la exposición a nanopartículas de plata

Resumen

Para garantizar el uso seguro de las nanopartículas de plata (nAgs) en cosméticos, es necesario revelar las propiedades físicas de los nAgs en el interior de la piel, ya que estas propiedades pueden cambiar durante el proceso de absorción percutánea. En este estudio, nuestro objetivo fue establecer un sistema analítico basado en espectrometría de masas de plasma acoplado inductivamente de una sola partícula (sp-ICP-MS) para determinar las propiedades físicas de los nAgs en la piel. Primero, optimizamos un método de pretratamiento para solubilizar las muestras de piel y luego mostramos que la mayoría de los nAg se recuperaron mediante un tratamiento con hidróxido de sodio mientras permanecían en forma de partículas. Para separar la piel en la epidermis y la dermis, examinamos varias condiciones de irradiación de microondas. El análisis de sp-ICP-MS indicó que la aplicación de 200 W durante 30 s fue óptima, ya que esta condición aseguraba la separación completa de las capas de la piel sin cambiar las propiedades físicas de la mayoría de nAgs. Finalmente, evaluamos la aplicación in vivo analizando la cantidad y las propiedades físicas de Ag en la epidermis, dermis y sangre periférica de ratones después de exponer la piel a nAgs o Ag ⁺ . El análisis posterior de sp-ICP-MS indicó que los nAgs podrían absorberse y distribuirse en las capas más profundas en forma ionizada, mientras que Ag ⁺ fue absorbido y distribuido sin cambios en las propiedades físicas. Este estudio indica que para obtener una comprensión completa de la respuesta de la piel después de la exposición a nAgs, es esencial considerar la distribución y el tamaño de partícula no solo de nAgs sino también de Ag ⁺ liberado de los nAgs en la piel.

Introducción

Los recientes avances tecnológicos en nanotecnología han acelerado el desarrollo de nanopartículas artificiales (ENP) que son partículas de menos de 100 nm. Debido a sus propiedades beneficiosas, como una mayor penetración tisular y reacción superficial, en comparación con los materiales de tamaño micro o más grande, los ENP se utilizan ampliamente en varios productos, incluidos cosméticos, alimentos y medicamentos [1, 2, 3]. Por ejemplo, las nanopartículas de plata (nAgs), uno de los tipos más comunes de ENP, se incorporan a los cosméticos debido a sus propiedades antibacterianas que resultan de una liberación constante de iones de plata (Ag ⁺ ) [4, 5]. Sin embargo, las propiedades fisicoquímicas únicas asociadas con el pequeño tamaño de partícula de los nAgs pueden ser peligrosas. Se sabe que estas partículas pueden romper barreras impenetrables, como la barrera hematoencefálica, e inducir inflamación [6]. Además, algunos estudios han informado que los ENP pueden penetrar la barrera cutánea [7,8,9]. Por lo tanto, para determinar la seguridad del uso continuo de estas partículas, es importante comprender los efectos tóxicos asociados con los ENP que contienen nAgs mediante la investigación de la dinámica de estas partículas dentro de los tejidos, como la piel.

Para garantizar la seguridad, es indispensable comprender los posibles riesgos asociados con el uso de ENP, lo que implica los conceptos integradores de "peligros" (toxicidad potencial) y "condiciones de exposición". Si bien los peligros de las ENP se han analizado en todo el mundo, solo unos pocos estudios han examinado las condiciones relativas a la exposición a las ENP [10]. En particular, se ha informado que nAgs y Ag ⁺ puede cambiar sus propiedades físicas dentro del cuerpo. Por ejemplo, la ionización de nAgs da como resultado la formación de nAgs con un tamaño de partícula más pequeño y la liberación de Ag ⁺ [11]. Por el contrario, los nAgs que tienen partículas de pequeño tamaño pueden detectarse en el epitelio intestinal de ratas tras la administración oral de acetato de plata [12]. Además, informamos recientemente que, en comparación con nAgs más pequeños y Ag ⁺ , los nAg más grandes se encuentran más fácilmente en la leche materna de los ratones lactantes expuestos a esos nAg [13]. Por lo tanto, los nAgs pueden cambiar sus propiedades físicas en el cuerpo, lo que a su vez conduce a un cambio en la cinética. Por lo tanto, para comprender los riesgos involucrados, es necesario evaluar las propiedades físicas, como el tamaño de las partículas, de estas partículas y distinguir entre estas partículas y los iones en el cuerpo.

En este sentido, aplicamos espectrometría de masas de plasma acoplado inductivamente de una sola partícula (sp-ICP-MS), que introduce un máximo de una partícula en el analizador por tiempo de permanencia. Es un método eficaz que se puede utilizar para determinar el tamaño de las partículas analizando la intensidad máxima y la concentración de partículas a través de las tasas de los picos. Las partículas y los iones se pueden distinguir analizando tanto las señales de pico como las de fondo [14]. Hemos optimizado previamente un método de pretratamiento para sp-ICP-MS en muestras biológicas para determinar semicuantitativamente las propiedades físicas de los ENP en varios órganos, como el hígado, el corazón, los pulmones, los riñones y el bazo [15].

La piel comprende la epidermis, que incluye el estrato córneo (SC), y la dermis, que contiene vasos sanguíneos, vasos linfáticos y nervios [16]. Por lo tanto, la entrada de ENP en cada capa de la piel puede inducir toxicidad en diversos grados. Por ejemplo, la distribución de nanopartículas de dióxido de titanio en las células de queratinocitos de la piel humana de la epidermis puede estimular la producción de especies reactivas de oxígeno [17]. Además, en ratones sin pelo, la exposición dérmica a nanopartículas de dióxido de titanio durante 60 días no solo provocó cambios patológicos, como una dermis más delgada debido a la toxicidad local, sino también cambios patológicos en el hígado, como la necrosis por licuefacción debido a la toxicidad sistémica que diseminación a través de los vasos sanguíneos en la dermis [18]. Además, las respuestas biológicas en cada capa también pueden variar según las propiedades físicas, como el tamaño de las partículas y las diferencias entre partículas e iones [19]. Para comprender la seguridad del uso de nAgs, es necesario comprender las propiedades físicas y la biodistribución de nAgs después de haber estado expuesto a la piel.

Para resolver este problema en particular, se necesita un enfoque que pueda pretratar la piel y separar sus capas sin causar pérdidas durante la recuperación o cambios en las propiedades físicas de los ENP. Sin embargo, no se ha ideado un enfoque tan óptimo para la piel.

En este estudio, optimizamos un enfoque de pretratamiento que determina semicuantitativamente las propiedades físicas de nAgs, un modelo ENP, en cada capa de la piel a través de sp-ICP-MS, y posteriormente evaluamos su efectividad in vivo.

Métodos

Ratones

Slc:Se adquirieron ratones ICR (hembras, 8 semanas de edad) de Japan SLC (Shizuoka, Japón). Los ratones se alojaron en una habitación con el siguiente ciclo de luz-oscuridad:luces encendidas a las 8 am y apagadas a las 8 pm. Los alimentos y el agua estaban disponibles en forma de gránulos de alimentos y un sistema de suministro de agua ubicado en la parte superior de la jaula. Todos los protocolos experimentales se realizaron en condiciones aprobadas por el comité de investigación animal de la Universidad de Osaka, Japón.

nAgs y Ag ⁺

Se adquirieron suspensiones de nAg rematadas con citrato-ligando con diámetros de 100 nm (nAg100) de nanoComposix (San Diego, CA, EE. UU.) En forma de dispersiones madre (1 mg / ml). Nitrato de plata (AgNO ₃ ) se adquirió de Wako Pure Chemical Industries (Osaka, Japón), también en forma de dispersiones madre (1 mg / ml). El RM8013, utilizado como estándar para calcular la eficiencia del transporte, se adquirió del Instituto Nacional de Estándares y Tecnología (Gaithersburg, MD, EE. UU.). Cada tipo de nanopartícula se sonicó durante 10 minutos antes de su uso. Las nanopartículas y los iones también se agitaron durante 10 s antes de su uso.

Reactivos

Se adquirió hidróxido de sodio (NaOH, 0,1 mol / L) de Nacalai Tesque Company (Osaka, Japón) y ácido nítrico (HNO ₃ , 70%) se adquirió en Kanto Kagaku Chemical Industries (Tokio, Japón). Se preparó solución salina tamponada con fosfato (PBS), pH 7.

Optimización de métodos de pretratamiento

La epidermis y la dermis de cada ratón se separaron, se mezclaron con PBS ( w / v proporción de 1:10), y homogeneizado. El homogeneizado se mezcló con una solución de nAg100 de 100 ng / ml. Luego, la mezcla se trató con uno de los siguientes reactivos a v / v relación de 1:1; 0,1 mol / L de NaOH, 70% de HNO ₃ o PBS. Las muestras se incubaron durante 3 ha 37 ° C y se sometieron a sp-ICP-MS.

Separación de la piel mediante irradiación de microondas

Cada ratón fue sacrificado con isoflurano (Wako), después de lo cual una ² de 2 cm (2 cm x 1 cm) se extrajo una muestra de piel dorsal usando tijeras quirúrgicas y pinzas. Se tuvo especial cuidado para prevenir daño tisular durante el procedimiento de escisión. Se utilizó un horno microondas (RE-SW-20-H, Sharp, Japón) para irradiar la piel a una frecuencia de 2450 MHz. Las muestras de piel se colocaron en un plato y se colocaron en el centro del horno microondas. De acuerdo con los requisitos de las pruebas, las muestras de piel se irradiaron durante 10, 30 y 60 sa 200, 600 y 900 W, respectivamente. Después de la irradiación, las muestras se retiraron rápidamente y cada epidermis y dermis se separaron rápidamente raspando suavemente con pinzas quirúrgicas. Se utilizó una solución de 100 ng / mL nAg100 para el análisis de la tasa de recuperación y el diámetro promedio de nAg después de la irradiación (200 W, 30 s).

Administración transdérmica de nAg100 y Ag ⁺

Se dividieron ratones Slc:ICR hembra de nueve semanas en 6 grupos de 3 ratones por grupo, de acuerdo con su peso corporal. Los ratones se anestesiaron con isoflurano. Se afeitó el pelo de la espalda con una maquinilla de afeitar (Panasonic®, Osaka, Japón) y una navaja de afeitar (Gillette®, Alemania). A continuación, nAg100 y Ag ⁺ (20 μg / cm ² ) se aplicaron directamente a una superficie de 2,25 cm ² (1,5 cm × 1,5 cm) de piel dorsal y cubierto herméticamente con una película de plástico no absorbente. Se colocó un trozo de gasa del mismo tamaño sobre la película plástica. Se utilizó una venda elástica autoadhesiva para cubrir la gasa envolviéndola alrededor de la piel y la piel se dejó cubierta durante 5 días.

Pretratamiento de muestras de piel y sangre

Cinco días después del tratamiento, se extrajo sangre periférica del plexo venoso retroorbitario y la piel dorsal para su análisis. A continuación, 2,25 cm ² (1,5 cm x 1,5 cm) se extirparon muestras de piel dorsal utilizando tijeras quirúrgicas y pinzas. Se tuvo especial cuidado para prevenir daño tisular durante la escisión. Las capas SC se retiraron secuencialmente utilizando trozos de cinta adhesiva de 2 cm (Scotch®, 3M), antes de separar la epidermis de la dermis. Los trozos de cinta se presionaron sobre el área tratada de la piel dorsal, después de lo cual se aplicó una presión constante durante 10 s. Se necesitaron veinte pedazos de cinta para eliminar todo el SC de cada ratón. A continuación, la dermis y la epidermis se separaron con irradiación de microondas y se homogeneizaron con PBS ( w / v proporción de 1:10). La sangre recolectada, así como los homogeneizados de la dermis y la epidermis, se trataron con 0,1 mol / L de NaOH a una v / v proporción de 1:1 y se incubó por separado durante 3 ha 37 ° C. Después de la incubación, se analizó la masa bruta de plata en las mezclas de sangre, epidermis y dermis con espectrometría de masas de plasma acoplado inductivamente (ICP-MS). Cuantificación y evaluación de las propiedades físicas de nAgs y Ag ⁺ se llevaron a cabo utilizando sp-ICP-MS.

Medición de la masa bruta de plata

Para medir la concentración total de plata en las muestras de sangre, SC, epidermis y dermis, se utilizó un sistema ICP-MS Agilent 7700x (Agilent Technologies, Santa Clara, CA, EE. UU.). Las condiciones en las que se realizó el análisis fueron las siguientes:potencia de RF 1550 W; gas portador 1,05 L / min Ar; y tiempo de permanencia 100 ms. Las mediciones se repitieron tres veces en modo MS. Se utilizó rodio como patrón interno para Ag. Los elementos objetivo de los análisis de ICP-MS fueron ¹⁰³ Rh y ¹⁰⁷ Ag. Las soluciones estándar de rodio y agricultura se obtuvieron de Wako.

Análisis y cálculo de sp-ICP-MS

Se utilizó un ICP-MS Agilent 7700x (Agilent Technologies) para el análisis de sp-ICP-MS. Las condiciones de análisis fueron las siguientes:potencia de RF 1550 W; gas portador 1,05 L / min Ar; tiempo de permanencia 10 ms; y tiempo de análisis 30 s. Se utilizaron herramientas de cálculo de partículas individuales, RIKILT publicado por Wagenen Food Safety Research (Universidad de Wageningen, Wageningen, Países Bajos), para calcular el tamaño de las partículas [20].

Análisis estadístico

Todos los análisis estadísticos se realizaron utilizando el software GraphPad Prism versión 5.0 para Macintosh (GraphPad Software, La Jolla, CA, EE. UU.). La significancia estadística se estableció en P <0.05.

Resultados y discusión

Estrategias para construir un método para determinar la cantidad y las propiedades físicas de nAgs en cada capa de piel

Para determinar la cantidad y las propiedades físicas de nAg en cada capa de piel, es necesario solubilizar completamente las muestras de piel y preparar muestras susceptibles de análisis sp-ICP-MS. También es esencial separar la epidermis y la dermis, sin pérdidas durante la recuperación ni cambios en las propiedades físicas del nAg, ya que el nAg no absorbido transdérmicamente a veces puede eliminarse durante la extracción del SC mediante la eliminación de la cinta [21].

Con respecto a la solubilización de las muestras de piel, previamente hemos informado que el pretratamiento con NaOH es una técnica óptima para la cuantificación así como el análisis de las propiedades físicas de nAg en tejidos animales, como el hígado, corazón, pulmones, riñones y bazo [16]. Por lo tanto, se aplicó un pretratamiento con NaOH a las muestras de piel utilizadas en este estudio.

El tratamiento hidrotermal, que conduce al ablandamiento de las fibras de colágeno y mejora la digestión enzimática, que promueve la separación en la unión epidérmica-dérmica (EDJ), se usa ampliamente para separar la piel en las capas epidérmica y dérmica [22]. Aunque estos tratamientos separan eficazmente las capas de la piel, el nAg de las capas puede ionizarse en una solución acuosa, lo que da como resultado un cambio en sus propiedades físicas. Se ha informado de que un pulso corto de irradiación de microondas permite que la piel se separe en capas epidérmica y dérmica a través de la generación de calor que interrumpe el EDJ [23, 24]. Por lo tanto, aplicamos irradiación de microondas sin incubación a la solución durante un tiempo breve.

En conjunto, propusimos una estrategia (ilustrada en la figura 1), que se validó mediante el análisis de las tasas de recuperación y los cambios en las propiedades físicas de nAg en cada capa de la piel.

Optimización de los métodos de pretratamiento para detectar nAg100 en la epidermis y la dermis

Nos referimos a nuestro estudio anterior con el fin de optimizar un método de pretratamiento para solubilizar muestras de piel. Ishizaka y col. [15] informó que, entre varios tipos de reactivos solubilizantes, como NaOH y HNO _3, El pretratamiento con NaOH fue óptimo. Por lo tanto, probamos HNO ₃ y NaOH como reactivos de solubilización ácidos y alcalinos, respectivamente. Los homogeneizados de epidermis y dermis separados de las muestras de piel de ratón se mezclaron con nAg100 para obtener una concentración final de Ag de 100 ng / ml seguido de tratamiento con cada reactivo de solubilización a 37ºC. Primero, evaluamos la tasa de recuperación de Ag después del tratamiento con estos reactivos. El análisis ICP-MS indicó que el NaOH y el HNO ₃ lograron una tasa de recuperación de casi el 100% tratamiento solamente (Fig. 2a). A continuación, con el fin de evaluar los cambios en las propiedades físicas debido a cada tratamiento, analizamos las concentraciones de recuperación de cada partícula e ión. El análisis sp-ICP-MS indicó que nAg100 estaba casi completamente ionizado por HNO ₃ . Esto sugirió que HNO _3, como reactivo ácido, disolvió las partículas y las convirtió en iones, como también se informó en un estudio anterior [15]. En contraste, la mayoría del nAg100 tratado con NaOH permaneció como partículas y no como iones (Fig. 2b). Por tanto, el NaOH permitió que la mayor parte del nAg100 permaneciera en forma de partículas. Finalmente, se evaluaron distribuciones de diámetros de partículas con el fin de analizar en detalle las propiedades físicas. HNO ₃ El tratamiento cambió el diámetro medio de las partículas de 100 nm a 40 nm, lo que correspondía a la ionización de nAg100. Por el contrario, el diámetro medio de partícula después del tratamiento con NaOH fue de aproximadamente 100 nm, correspondiente al tamaño de partícula inicial (Fig. 2c). Esto sugirió que el pretratamiento con NaOH era óptimo para detectar nAg100 en la piel del ratón.

Separación de muestras de piel en epidermis y dermis mediante irradiación de microondas y evaluación de las tasas de recuperación y cambios en las propiedades físicas de los nAgs

Con el fin de separar las muestras de piel en capas epidérmica y dérmica, aplicamos diferentes condiciones de irradiación de microondas que eran relevantes para nuestro estudio y previamente reportadas como exitosas [24] y comparamos su desempeño con respecto a la separabilidad de la piel y los cambios en el propiedades físicas. Se observó que en las condiciones de 200 W durante 10 s, 600 W durante 30 s, 600 W durante 60 s, 950 W durante 30 sy 950 W durante 60 s, la piel no se separó en capas epidérmica y dérmica ( Figura 3a). Además, la piel se separó solo parcialmente en capas epidérmica y dérmica en las condiciones de 200 W durante 60 s, 600 W durante 10 sy 950 W durante 10 s. Por el contrario, la piel solo se separó completamente en capas epidérmica y dérmica después de la irradiación a 200 W durante 30 s. Estos resultados indican que la irradiación a 200 W durante 30 s es óptima para la separación de las capas de la piel.

Para verificar si esta irradiación de microondas a 200 W durante 30 s afectó las propiedades físicas de nAg100, determinamos las propiedades físicas de Ag en las capas epidérmica y dérmica. Los homogeneizados de epidermis y dermis, cada uno mezclado con 100 ng / mL de nAg100, respectivamente, se lisaron usando NaOH y se irradiaron a 200 W durante 30 s. El análisis de Sp-ICP-MS reveló que la mayoría de los nAg100 tratados con irradiación de microondas permanecieron como partículas, al igual que los del grupo no tratado (Fig. 3b). Para analizar las propiedades físicas en detalle, también se evaluaron las distribuciones de diámetro de partículas. La partícula promedio tenía casi 100 nm de diámetro, que correspondía al tamaño de partícula inicial (Fig. 3c). Estos hallazgos sugieren que la irradiación con microondas de muestras de piel a 200 W durante 30 s es un enfoque prometedor para separar de manera eficiente la piel en capas epidérmica y dérmica sin cambiar las propiedades físicas de nAg100.

En conjunto, estos resultados indican que hemos desarrollado con éxito un sistema para determinar semicuantitativamente las propiedades físicas de nAg100 en cada capa de la piel. Específicamente, el método implica lo siguiente:(i) eliminación de nAg100 absorbido no transdérmicamente mediante la eliminación del SC con el método de extracción de cinta [21]; (ii) separación de la piel en capas epidérmica y dérmica mediante irradiación de microondas; (iii) solubilización de la epidermis y dermis con tratamiento con NaOH; y (iv) la determinación semicuantitativa de las propiedades físicas de Ag en cada capa de piel usando sp-ICP-MS.

Evaluación práctica mediante la determinación de la cantidad y las propiedades físicas de nAg100 y Ag ⁺ en capas de piel de ratón en vivo

Con el fin de evaluar la aplicación práctica de este enfoque, analizamos la cantidad y las propiedades físicas de Ag en la epidermis y la dermis, así como en la sangre periférica, después de que la piel del ratón se expuso a nAg100 y Ag ⁺ en vivo. Cinco días después de la exposición, separamos la piel en la epidermis y la dermis en condiciones optimizadas para la irradiación de microondas y las solubilizamos usando NaOH, como se describe en la sección anterior. El análisis de ICP-MS indicó que Ag estaba presente en todos los tejidos (como la epidermis, la dermis y la sangre) de todos los grupos. En la dermis y la sangre, Ag en el Ag ⁺ El grupo expuesto tendió a aumentar, en comparación con el grupo expuesto a nAg100 (Fig. 4a). Los datos sugirieron que aunque tanto las formas de iones como de partículas se absorbieron y distribuyeron percutáneamente como se informó anteriormente [8, 9], fue más fácil para las formas iónicas infiltrarse en las capas de tejido profundo que para las formas de partículas.

A continuación, evaluamos la proporción de nAg y Ag ⁺ en cada muestra. En el Ag ⁺ -grupo expuesto, casi todo Ag se detectó en forma iónica en la epidermis, la dermis y la sangre, lo que indica que Ag ⁺ fue absorbido y distribuido por vía percutánea sin cambios en las propiedades físicas. Por el contrario, en el grupo expuesto a nAg100, aproximadamente el 70% del Ag en la epidermis y la dermis estaba presente en forma de partículas, mientras que el Ag restante estaba ionizado. Además, el Ag detectado en la sangre periférica estaba casi totalmente ionizado y la forma de las partículas apenas se detectó (Fig. 4b). Finalmente, evaluamos el tamaño de partícula en las capas epidérmica y dérmica, donde se detectaron principalmente formas de partículas. El análisis de sp-ICP-MS reveló que los tamaños de partículas detectados en ambas capas eran aproximadamente de 70 a 80 nm, lo que corresponde a la velocidad a la que se ioniza nAg100 (Fig. 4c). Estos datos sugieren que cuando la piel se expone a nAg100, podría absorberse y distribuirse mientras se ioniza.

Como se informó anteriormente, los ligandos de superficie de las nanopartículas afectaron su absorción en la piel [25, 26]. Por ejemplo, las nanopartículas de oro modificadas con un grupo amino se absorbieron en la piel del ratón y el ser humano en mayor medida que las nanopartículas de oro modificadas con un grupo carboxilo en experimentos ex vivo [25]. Además, el análisis de dinámica molecular indicó que la capacidad de penetración de la piel disminuyó de nanopartículas de oro hidrófobas neutras a catiónicas a aniónicas en ese orden [26]. A este respecto, se infirió en este estudio que nAg100 tenía menos probabilidades de penetrar el SC en la epidermis, la barrera cutánea inicial, porque nAg100 se modificó con citrato y se cargó negativamente. Por lo tanto, la razón por la que se observan partículas en la dermis y la sangre podría ser que las partículas penetraron a través de los poros y también a través de la epidermis.

También se ha informado de que la penetrabilidad de las nanopartículas de oro se mejoró mediante la modificación con péptidos que penetran en las células, como Tat y R7 [25]. Por lo tanto, en el futuro, se pueden considerar modificaciones similares para los nAgs con el fin de introducirlos más profundamente en la piel. Además, puede ser necesario reducir el tamaño de las nAgs, porque el efecto de la modificación de la superficie es mayor con una superficie específica más grande.

Conclusiones

En este estudio, desarrollamos un enfoque de pretratamiento para determinar semicuantitativamente las propiedades físicas de nAg100 en cada capa de la piel con sp-ICP-MS. Usando este enfoque, demostramos que la exposición de la piel a nAg100 podría resultar en que nAg100 se ionizara, absorbiera y distribuyera en capas más profundas. Por lo tanto, para comprender las respuestas biológicas o la toxicidad asociada con la exposición de la piel a nAg100, puede ser necesario considerar no solo la distribución de nAg100 y su tamaño de partícula, sino también la de Ag ⁺ de nAg100, que se funde con los tejidos de la piel. Por lo tanto, este enfoque se muestra prometedor como técnica fundamental que puede utilizarse para el análisis de riesgos.

Disponibilidad de datos y materiales

El intercambio de datos no se aplica a este artículo, ya que no se generaron ni analizaron conjuntos de datos durante el estudio actual.

Abreviaturas

ENP:: Nanopartículas diseñadas
nAg ::: Nanopartícula de plata
Ag ⁺ :: Iones de plata
sp-ICP-MS:: Espectrometría de masas de plasma acoplado inductivamente de una sola partícula
SC:: Estrato córneo
nAg100:: Nanopartícula de plata con un diámetro de 100 nm
AgNO ₃ :: Nitrato de plata
NaOH:: Hidróxido de sodio
HNO ₃ :: Ácido nítrico
PBS:: Solución salina tamponada con fosfato
ICP-MS:: Espectrometría de masas de plasma acoplado inductivamente
EDJ:: Unión epidérmica-dérmica

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