La Evolución de las Vacunas: Del Descubrimiento de Jenner contra la Viruela a la Inmunología Moderna

Antecedentes

El desarrollo de vacunas para proteger contra enfermedades virales es uno de los hitos de la medicina moderna. La primera vacuna fue producida por Edward Jenner en 1796 intentando proteger contra la viruela. Jenner observó que ordeñadoras que habían contraído viruela bovina, una infección relativamente inocua, parecían resistentes a la viruela, una enfermedad humana que regularmente alcanzaba niveles epidémicos con tasas de mortalidad extremadamente altas.

Jenner teorizó (correctamente) que la viruela bovina, una enfermedad animal, era similar a la viruela. Concluyó que la reacción humana a una inyección de virus de viruela bovina enseñaría al cuerpo humano a responder a ambos virus, sin causar enfermedad grave o muerte. Hoy, la viruela está totalmente erradicada. Solo existen dos muestras congeladas de este virus virulento (una en EE. UU., otra en Rusia), y a mediados de 1995 hay un serio debate científico sobre si destruirlas o conservarlas para estudio de laboratorio.

Un virus es un pequeño fragmento de ARN (ácido ribonucleico) y/o ADN (ácido desoxirribonucleico), el material en todas las células vivas que instruye a la célula cómo crecer y reproducirse. Los virus no pueden reproducirse por sí mismos, sino solo tomando el núcleo de una célula huésped e instruyendo a la célula a fabricar virus adicionales. Cuando un virus invade exitosamente un organismo, toma el proceso de crecimiento celular en el huésped.

Bajo circunstancias ordinarias, el cuerpo humano responde a la invasión viral de varias formas. La inmunidad generalizada a un virus puede desarrollarse por células del cuerpo que son objetivos de la invasión viral. En esta situación, los virus son impedidos de acceder a células huésped. Una protección más común es la capacidad del cuerpo de desarrollar células sanguíneas y linfáticas que destruyen o limitan la eficacia del virus invasor. A menudo, un cuerpo humano infectado "aprende" cómo responder a un virus específico en el futuro, de modo que una sola infección, especialmente de un virus relativamente benigno, suele enseñar al cuerpo a responder a invasiones adicionales del mismo virus. El resfriado común, por ejemplo, es causado por uno de varios cientos de virus. Tras recuperarse de un resfriado, la mayoría de personas son resistentes al virus particular que causó ese resfriado, aunque virus similares seguirán causando síntomas similares o idénticos. Para algunos virus inocuos, una persona podría incluso desarrollar inmunidad sin enfermar visiblemente.

Familias de Virus

Generalmente hay varias variaciones o cepas de un virus particular. Dependiendo del número de variedades, un biólogo podría agrupar virus como tipos o cepas. Las vacunas frecuentemente se fabrican a partir de más de un grupo de virus relacionados; una reacción preventiva a la vacunación multivalente probablemente causará inmunidad a casi todas las variantes del grupo, o al menos a aquellas que una persona probablemente encontrará. La elección de los miembros específicos del grupo para usar en una vacuna se hace con meticuloso cuidado y deliberación.

El Proceso de Fabricación

Fabricar una vacuna antivírica hoy es un proceso complicado incluso después de la ardua tarea de crear una vacuna potencial en el laboratorio. El cambio de fabricar una vacuna potencial en pequeñas cantidades a fabricar galones de vacuna segura en producción es dramático, y el procedimiento simple de laboratorio puede no ser apto para una situación de "escalado".

La Semilla

• 1 La fabricación comienza con pequeñas cantidades de un virus específico (o semilla). El virus debe estar libre de impurezas, incluyendo otros virus similares e incluso variaciones del mismo tipo. Además, la semilla debe mantenerse en condiciones "ideales", usualmente congelada, que eviten que el virus se vuelva más fuerte o más débil de lo deseado. Almacenada en pequeños recipientes de vidrio o plástico, cantidades de solo 5 o 10 centímetros cúbicos, pero conteniendo miles si no millones de virus, eventualmente llevarán a varios cientos de litros de vacuna. Los congeladores se mantienen a temperaturas especificadas; gráficos y/o diales fuera del congelador mantienen un registro continuo de la temperatura. Sensores activarán alarmas audibles y/o informáticas si la temperatura del congelador sale de rango.

Cultivo del Virus

• 2 Tras descongelar y calentar el virus semilla bajo condiciones cuidadosamente especificadas (p. ej., a temperatura ambiente o en baño maría), la pequeña cantidad de células virales se coloca en una "fábrica de células", una pequeña máquina que, con la adición de un medio apropiado, permite que las células virales se multipliquen. Cada tipo de virus crece mejor en un medio específico, establecido en procedimientos de laboratorio previos a la fabricación, pero todos contienen proteínas de mamíferos de una forma u otra, como proteína purificada de sangre de vaca. El medio también contiene otras proteínas y compuestos orgánicos que fomentan la reproducción de células virales. Para el virus, el medio en una fábrica de células es un huésped para reproducción. Mezclado con el medio apropiado, a temperatura apropiada y con una cantidad predeterminada de tiempo, los virus se multiplicarán.
• 3 Además de la temperatura, otros factores deben monitorizarse, incluyendo el pH de la mezcla. El pH mide acidez o basicidad, en escala de 0 a 14, y los virus deben mantenerse en un pH definido dentro de la fábrica de células. El agua simple, ni ácida ni básica (neutra) tiene pH 7. Aunque el recipiente donde crecen las células no es muy grande (quizás el tamaño de una olla de 4-8 cuartos), hay un impresionante número de válvulas, tubos y sensores conectados. Sensores monitorizan pH y temperatura, y hay varias conexiones para añadir medios o químicos como oxígeno para mantener el pH, lugares para retirar muestras para análisis microscópico, y arreglos estériles para añadir componentes de la fábrica de células y retirar el producto intermedio cuando está listo.
• 4 El virus de la fábrica de células se separa luego del medio y se coloca en un segundo medio para crecimiento adicional. Métodos tempranos de 40 o 50 años atrás usaban una botella para sostener la mezcla, y el crecimiento resultante era una sola capa de virus flotando en el medio. Pronto se descubrió que si la botella se giraba mientras los virus crecían, se podía producir aún más virus porque una capa crecía en todas las superficies internas de la botella. Un descubrimiento importante en la década de 1940 fue que el crecimiento celular se estimula grandemente por la adición de enzimas al medio, la más usada siendo tripsina. Una enzima es una proteína que también funciona como catalizador en la alimentación y crecimiento de células.

  En la práctica actual, no se usan botellas. El virus en crecimiento se mantiene en un contenedor mayor pero similar a la fábrica de células, y se mezcla con "perlas", partículas casi microscópicas a las que los virus pueden adherirse. El uso de perlas proporciona al virus un área mucho mayor para adherirse, y consecuentemente, un crecimiento viral mucho mayor. Como en la fábrica de células, temperatura y pH se controlan estrictamente. El tiempo en cultivo viral varía según el tipo de virus producido, y en cada caso es un secreto celosamente guardado del fabricante.

Separación

• 5 Cuando hay un número suficiente de virus, se separan de las perlas de una o más formas. El caldo puede forzarse a través de un filtro con aberturas lo bastante grandes para permitir el paso de virus pero lo bastante pequeñas para impedir el paso de perlas. La mezcla puede centrifugarse varias veces para separar el virus de las perlas en un recipiente del que puedan extraerse. Otra alternativa podría ser inundar la mezcla de perlas con otro medio que lave el virus de las perlas.

Selección de la Cepa

La vacuna final será de virus atenuado (debilitado) o virus muerto. La elección depende de factores incluyendo la eficacia de la vacuna resultante y sus efectos secundarios. La vacuna contra la gripe, desarrollada casi cada año en respuesta a nuevas variantes del virus causante, es siempre una vacuna atenuada. La virulencia de un virus puede dictar la elección; la vacuna contra la rabia, por ejemplo, es siempre una vacuna muerta.

• 6 Si la vacuna es atenuada, el virus suele atenuarse antes del proceso de producción. Cepas cuidadosamente seleccionadas se cultivan (crecen) repetidamente en diversos medios. Hay cepas de virus que en realidad se vuelven más fuertes al crecer. Estas son claramente inutilizables para vacuna atenuada. Otras se vuelven demasiado débiles al cultivarse repetidamente, y también son inaceptables para uso en vacunas. Como la avena, silla y cama que le gustaban a Ricitos de Oro, solo algunos virus son "justo derecho", alcanzando un nivel de atenuación que los hace aceptables para uso en vacuna, y sin cambiar en fuerza. La tecnología molecular reciente ha hecho posible la atenuación de virus vivo por manipulación molecular, pero este método sigue siendo raro.
• 7 El virus se separa luego del medio en que ha crecido. Vacunas de varios tipos (como la mayoría) se combinan antes del envasado. La cantidad real de vacuna administrada a un paciente será relativamente pequeña comparada con el medio en que se da. Decisiones sobre usar agua, alcohol u otra solución para vacuna inyectable, por ejemplo, se toman tras repetidas pruebas de seguridad, esterilidad y estabilidad.

Control de Calidad

Para proteger tanto la pureza de la vacuna como la seguridad de los trabajadores que la fabrican y envasan, se observan condiciones de limpieza de laboratorio en todo el procedimiento. Todas las transferencias de virus y medios se realizan en condiciones estériles, y todos los instrumentos usados se esterilizan en autoclave (máquina que mata organismos por calor, que puede ser tan pequeña como una caja de joyas o tan grande como un ascensor ) antes y después de su uso. Los trabajadores realizan los procedimientos con ropa protectora que incluye batas desechables de tyvek, guantes, cubre-botas, redes para el cabello y mascarillas. Las salas de fabricación son especialmente acondicionadas para tener un número mínimo de partículas en el aire.

El Proceso de Aprobación

Para que medicamentos recetados se vendan en EE. UU., un fabricante debe cumplir estrictos requisitos de licencia establecidos por ley y aplicados por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA).

Todos los medicamentos recetados deben someterse a tres fases de prueba, aunque datos de la segunda fase a veces pueden usarse para cumplir requisitos de la tercera. La fase 1 debe probar que un medicamento es seguro, o al menos que no ocurrirán efectos adversos o inesperados de su administración. Si pasa la fase I, debe probarse su eficacia —debe hacer lo que se supone; no puede venderse medicina inútil o que haga afirmaciones de efectos que no tiene. Finalmente, la fase III está diseñada para cuantificar la efectividad de un medicamento. Aunque se espera que las vacunas tengan efectividad cercana al 100 %, ciertos medicamentos podrían ser aceptables incluso con efectividad limitada, mientras el médico recetador conozca las probabilidades.

Todo el proceso de fabricación es revisado cuidadosamente por la FDA, que examina registros de procedimientos y visita el sitio de fabricación. Cada paso debe documentarse, y el fabricante debe demostrar un "estado de control" para el proceso. Esto significa que se deben mantener registros escrupulosos para cada paso, y debe haber instrucciones escritas para cada paso. Excepto en casos de error grave, la FDA no determina si cada paso es correcto, solo que es seguro y está documentado suficientemente para realizarse como estipula el fabricante.

El Futuro

Producir una vacuna antiviral usable y segura implica muchos pasos que, desafortunadamente, no siempre pueden hacerse para cada virus. Queda mucho por hacer y aprender. Los nuevos métodos de manipulación molecular han llevado a más de un científico a creer que la tecnología de vacunas solo ahora entra en una "edad de oro". Refinamientos de vacunas existentes son posibles en el futuro. La vacuna contra la rabia, por ejemplo, produce efectos secundarios que la hacen insatisfactoria para inmunización masiva; en EE. UU., la vacuna antirrábica se usa ahora solo en pacientes que contrajeron el virus de un animal infectado y probablemente, sin inmunización, desarrollarían la enfermedad fatal.

El virus VIH, que biólogos creen causa SIDA, no es actualmente susceptible a métodos tradicionales de producción de vacunas. El virus SIDA muta rápidamente de una cepa a otra, y ninguna cepa parece conferir inmunidad contra otras. Además, no se puede demostrar un efecto inmunizante limitado de virus atenuado o muerto ni en laboratorio ni en animales de prueba. No se ha desarrollado aún vacuna contra VIH.