Nanopartículas:un nuevo enfoque para mejorar el diagnóstico y el tratamiento del cáncer

Resumen

Las terapias tradicionales contra el cáncer han sido criticadas debido a varios efectos adversos y un daño insuficiente a los tumores diana. El avance de las nanopartículas proporciona un enfoque novedoso para mejorar los tratamientos y el diagnóstico tradicionales. En realidad, las nanopartículas no solo pueden resolver las deficiencias del diagnóstico y el tratamiento tradicionales del cáncer, sino que también pueden crear nuevas perspectivas y dispositivos de vanguardia para el diagnóstico y el tratamiento de tumores. Sin embargo, la mayor parte de la investigación sobre nanopartículas se mantiene en etapa in vivo e in vitro, y solo se han reportado pocas investigaciones clínicas sobre nanopartículas. En esta revisión, primero resumimos las aplicaciones actuales de las nanopartículas en el diagnóstico y tratamiento del cáncer. Posteriormente, proponemos los desafíos que dificultan las aplicaciones clínicas de los NP y aportan soluciones viables en combinación con la literatura actualizada en los últimos dos años. Al final, proporcionaremos nuestras opiniones sobre los desarrollos futuros de los NP en el diagnóstico y tratamiento de tumores.

Introducción

La incidencia y mortalidad de los tumores sigue siendo alta en todo el mundo. Cada año, hay casi 14 millones de nuevos pacientes con cáncer y 8 millones de personas mueren por enfermedades relacionadas con el cáncer [1]. En los últimos años, los tratamientos tradicionales de tumores, como la quimioterapia, la terapia dirigida, la radioterapia, la cirugía, etc., son constantemente criticados por estar estancados en el progreso y por muchas reacciones adversas y resultados de tratamiento insatisfechos. Debido a las deficiencias de las terapias tradicionales contra los tumores, cada vez más investigaciones han comenzado a buscar nuevos métodos médicos para los tumores con capacidad de focalización, capacidad eficaz para matar células madre tumorales y reacciones adversas menores. Los nuevos métodos de tratamiento de tumores incluyen, entre otros, inmunoterapia, terapia dirigida, ablación física, terapia génica, terapia fotodinámica (PDT) y terapia fototérmica (PTT) que han demostrado una eficacia superior en comparación con la terapia tradicional de tumores. Todos los métodos de tratamiento de la presente tienen una característica común que requiere la cooperación del portador. Aunque los virus pueden utilizarse como portadores, se ha confirmado que los vectores virales causan mutagénesis e inmunogenicidad por inserción [2]. Por lo tanto, encontrar un transportista más seguro y eficaz se ha convertido en una prioridad absoluta.

Debido al pequeño tamaño de las nanopartículas, la bioseguridad, la carga de fármacos y las propiedades físicas que pueden ayudar a la fisioterapia, las nanopartículas se han utilizado cada vez más como portadores en nuevos métodos de tratamiento de tumores. Estas terapias mediadas por nanopartículas tienen virtudes de multifunción, menos reacciones adversas y mejor efecto curativo [3]. Además, muchas tecnologías de imágenes médicas mediadas por nanopartículas también tienen una mayor claridad y precisión, lo que ayuda a un diagnóstico de tumores exacto [4]. Con el desarrollo de la nanotecnología y la tecnología médica, los metales y materiales biológicos como el oro, la plata, el hierro, los liposomas, etc. se han aplicado ampliamente en la producción de nanopartículas médicas (NP) [5]. En la actualidad, muchos investigadores utilizan esos materiales en función de sus propiedades físicas, químicas y / o biológicas para incorporar fármacos, agentes de formación de imágenes e incluso genes en nanopartículas, ampliando el campo existente de diagnóstico y tratamiento de tumores, como la administración dirigida de fármacos, la obtención de imágenes mejoradas, criocirugía, PTT y PDT [6].

Además, existe el fenómeno de que la mayoría de las nanopartículas solo permanecen en etapa in vivo e in vitro. Sin embargo, existe una falta de literatura para resumir las razones que disuaden la aplicación clínica de los NP. Por tanto, este artículo tiene como objetivo no solo resumir el estado de aplicación de las nanopartículas en el campo del diagnóstico y tratamiento de tumores, sino también encontrar los factores que inhiben la entrada de nanopartículas en aplicaciones clínicas y proponer soluciones viables.

Preparación y caracterización de nanopartículas médicas funcionales

Las nanopartículas comúnmente utilizadas en medicina se pueden dividir en tres tipos:nanopartículas metálicas, nanopartículas no metálicas y nanopartículas compuestas según sus materiales y funciones constituyentes, y sus propiedades físicas y químicas se ven afectadas por parámetros como el tamaño y la forma. Por lo tanto, en vista de los requisitos funcionales de las nanopartículas en diferentes direcciones de aplicación, es muy importante elegir un proceso de preparación adecuado. Todos los métodos de preparación de nanopartículas se pueden clasificar en dos métodos:enfoques de abajo hacia arriba y enfoques de arriba hacia abajo. El enfoque de abajo hacia arriba es esencialmente a través de unidades básicas (átomos, moléculas e incluso partículas más pequeñas se pueden usar como base para ensamblar las nanoestructuras requeridas) apiladas entre sí para formar nanopartículas, mientras que el enfoque de arriba hacia abajo es esencialmente un material sólido completo. comienza a descomponerse en nanopartículas [7]. La Tabla 1 enumera algunos ejemplos de preparación de nanopartículas médicas.

Entre los tres tipos de nanopartículas que se utilizan habitualmente en medicina, las nanopartículas metálicas son las más utilizadas. Los materiales de nanopartículas metálicas incluyen metales y óxidos metálicos. El proceso de preparación más utilizado para las nanopartículas metálicas es el proceso sol-gel (Sol-Gel) propuesto por el científico japonés Sugimoto et al. en la década de 1990, que se utiliza a menudo para preparar partículas de óxido metálico monodispersas en fase líquida. El método sol-gel es un proceso de preparación de abajo hacia arriba. El principio principal de este método para preparar nanopartículas metálicas es formar un sol uniformemente disperso de iones metálicos a través de medios químicos y físicos, y luego formar un gel a través de la reacción redox. Las nanopartículas metálicas generadas en el gel pueden nuclearse, crecer y depositarse de forma controlada. Siempre que se controle la monodispersidad del coloide metálico utilizado en el experimento, la relación de concentración de los iones metálicos y el agente oxidante / reductor, se puede controlar el tamaño de las nanopartículas metálicas sintetizadas. La Figura 1 es el diagrama esquemático del método sol-gel.

Diagrama esquemático del método sol-gel

Los métodos de abajo hacia arriba comúnmente utilizados para preparar nanopartículas metálicas incluyen la coprecipitación, el enfoque hidrotermal y el método fotoquímico. El método de co-deposición es un proceso de nucleación, crecimiento y agregación en un ambiente líquido al mismo tiempo. Cuando la solución está sobresaturada, se obtienen una gran cantidad de productos insolubles de partículas de pequeño tamaño [15]. El método hidrotermal es un proceso realizado en un ambiente líquido para controlar la morfología de las nanopartículas resultantes controlando la presión de vapor aplicada al material en la solución. Además, existen algunos métodos de arriba hacia abajo para preparar nanopartículas metálicas, como la explosión de cables eléctricos y el molino de bolas. El principio de la explosión del cable eléctrico es que en el proceso de explosión eléctrica, los átomos de metal se evaporan y se enfrían rápidamente en el electrolito para formar nanopartículas de óxido. Al controlar la composición del electrolito y la intensidad de la corriente, se pueden controlar nanopartículas más finas y uniformes. El molino de bolas es un método de producción rápida y a gran escala de nanopartículas con tamaño controlable utilizando herramientas de mecanizado como fresado de engranajes planetarios mediante la selección del tiempo de molienda apropiado y los parámetros de proceso del equipo relacionados. Además de las nanopartículas metálicas, este método de preparación también se puede aplicar a otros tipos de nanopartículas.

El segundo tipo común son las nanopartículas no metálicas. Las nanopartículas no metálicas comúnmente utilizadas en medicina incluyen nanopartículas poliméricas, NP derivadas de biomoléculas, NP basadas en carbono y nanopartículas de sílice [16, 17, 18]. Entre ellas, las nanopartículas de sílice son las más representativas. La superficie de la sílice tiene abundantes grupos hidroxilo, lo que facilita la unión de sondas o grupos fluorescentes en la superficie y por tanto tiene una funcionalidad más flexible. Los métodos de síntesis de nanopartículas de sílice más utilizados son el método sol-gel y el método Stöber [19, 20]. El método clásico de Stöber es la preparación simple y eficiente de nanopartículas de sílice mediante la hidrólisis y condensación de silicato en condiciones alcalinas.

Con el desarrollo de la nanotecnología, se han desarrollado nanopartículas compuestas debido a su compatibilidad funcional superior. Las nanopartículas metálicas tienen muchas características que las nanopartículas no metálicas no tienen, como el efecto de resonancia de plasmón (SPR), la capacidad de control en un campo magnético, etc., pero las partículas metálicas son difíciles de degradar eficazmente en el cuerpo y el uso excesivo tiene cierta toxicidad. a las células [21]. Por lo tanto, la combinación de nanopartículas de diferentes materiales en nanopartículas compuestas a través de diferentes métodos de preparación puede lograr una expansión funcional. Wei y col. preparó nanobarras de oro (Au NR), y luego realizó la polimerización por radicales de transferencia de átomo iniciada en la superficie (SI-ATRP) de N-isopropilacrilamida (NIPAAM) en Au NR para sintetizar Nano híbridos de respuesta en el infrarrojo cercano [22]. Esta nanopartícula compuesta que combina materiales metálicos y poliméricos tiene capacidades de liberación de fármacos correspondientes tanto a la luz fototérmica como al infrarrojo cercano. La capa de hidrogel envolvente hace que esta nanopartícula tenga una mejor biocompatibilidad que las nanopartículas de Au individuales. Prakash sintetizó NP compuestas con Au como núcleo y SiO ₂ como la cáscara a través del método mejorado de Stöber. La capa inerte de las nanopartículas núcleo-capa es beneficiosa para reducir la toxicidad de las partículas metálicas y mejorar la estabilidad del material y la capacidad de transporte de fármacos de las NP originales de un solo metal [23].

Además de los métodos tradicionales de preparación de nanopartículas mencionados anteriormente, con el desarrollo de la ciencia de la nanotecnología, se han propuesto nuevos requisitos para la protección ecológica y medioambiental, por lo que han surgido nuevos métodos de síntesis de nanopartículas respetuosos con el medio ambiente [24]. Por primera vez, Hajar et al. utilizó Stevia rebaudiana como agente reductor biológico para sintetizar con éxito nanopartículas de ZnS con un tamaño de partícula de 1 a 40 nm. Las nanopartículas de ZnS sintetizadas de esta manera tienen una buena biocompatibilidad [25]. Según los principios de la química verde, Miri et al. utilizó extracto de P. farcta (una planta perteneciente a Leguminosae) para sintetizar rápidamente CeO ₂ NP con un tamaño de partícula de aproximadamente 30 nm. Este tipo de nanopartículas tiene una buena biocompatibilidad [26].

Nanopartículas para imágenes médicas

Las imágenes médicas juegan un papel importante en el diagnóstico y tratamiento de tumores. Muchas nanopartículas, como las NP de óxido de hierro, tienen propiedades ópticas, magnéticas, acústicas y estructurales que pueden mejorar las imágenes (Fig. 2). Algunos estudios han demostrado que la introducción de NP en los tejidos diana puede mejorar el contraste de la imagen y proporcionar una mejor guía de la imagen para la cirugía y el diagnóstico de tumores [27]. Por ejemplo, en criocirugía, los NP pueden mejorar la calidad de la imagen del tumor y los bordes de las bolas de hielo, lo que ayuda a cubrir las bolas de hielo con precisión y mejora el efecto terapéutico [28]. Además, la mayoría de las nanopartículas utilizadas en la obtención de imágenes están hechas de metal. De acuerdo con la diferencia de los diferentes principios de generación de imágenes, las nanopartículas también estarán hechas de diferentes materiales metálicos. La Tabla 2 enumera algunos ejemplos recientes sobre NP fabricados con diferentes materiales para imágenes médicas.

Ilustración esquemática de imágenes mejoradas de NP

La tomografía de coherencia óptica (OCT) es una tecnología no invasiva de imágenes biomédicas y de resolución a nivel de micras. La OCT es útil para el diagnóstico en tiempo real y la orientación quirúrgica. Sin embargo, la OCT no puede detectar la luz dispersa inelástica porque esta luz no es coherente en el campo incidente [35]. Recientemente, muchas investigaciones han demostrado que el estado de movimiento de los NP puede cambiar la amplitud de la OCT, lo que puede solucionar este problema. Interferir con el movimiento de las NP a través del campo magnético puede provocar cambios locales en la dispersión de la luz. Algunos estudios han señalado que colocar NP magnéticas en un campo magnético para controlar su movimiento puede cambiar la dispersión óptica en el área, por lo que se puede detectar la luz dispersa inelástica originalmente incoherente. Este nuevo método de obtención de imágenes es la tomografía de coherencia óptica magnetomotriz (MMOCT) [36].

La resonancia magnética es una de las tecnologías de detección de tumores no invasivas más eficaces. Sin embargo, la falta de comparación de señales de resonancia magnética entre los antecedentes biológicos y el tejido canceroso a menudo afecta al diagnóstico clínico del tumor [37]. La resonancia magnética es un método de escaneo de imágenes que mide la magnetización de moléculas de hidrógeno en moléculas de agua. Cada estructura anatómica presenta una imagen diferente ya que los protones de cada tejido provocan diferentes cambios en la magnetización. La visibilidad de las imágenes se puede mejorar aplicando más agentes de contraste [38, 39]. El efecto EPR relacionado con el tumor, ampliamente utilizado en la detección precoz de tumores, produce una gran capacidad de mejora del contraste con los NP magnéticos [40]. Los NP magnéticos de óxido de hierro (IONP), que en la actualidad son los agentes de contraste de nanosensda de resonancia magnética más comunes, tienen cierta focalización celular [41]. Por ejemplo, los estudios han encontrado que los IONP podrían ingresar a las células de Kupffer hepáticas sanas durante el diagnóstico de cáncer de hígado mediante el uso de resonancia magnética, pero se excluirán de las células cancerosas, lo que da como resultado tejido sano de baja señal y tejido tumoral de alta señal [42]. Según estudios recientes, la modificación adecuada de la superficie de las partículas y la incrustación apropiada de bio-oligómeros específicos de tumores de NP pueden fijar mejor las NP en tumores para lograr resultados de imagen más claros e incluso pueden usarse para imágenes de micro tumorales tempranas. Por ejemplo, los estudios han encontrado que los AuNP dirigidos a la transferrina humana pueden mejorar significativamente el efecto de imagen de los tumores cerebrales [43]. Gao y col. equipado con anticuerpo monoclonal (mAb) anti-receptor del factor de crecimiento epidérmico sobre la base de sondas de NP paramagnéticas para obtener imágenes de tumores pequeños [44].

Nanopartículas para la administración de medicamentos dirigida

Aunque los fármacos quimioterapéuticos son ahora el tratamiento más utilizado para los tumores, todavía tienen el problema del enriquecimiento deficiente de la diana en las áreas de tumores malignos y la sobreacumulación en el tejido sano [45]. Esto puede provocar la inhibición de las células que se dividen vigorosamente, como la médula ósea, los folículos pilosos, las células gastrointestinales y los linfocitos, lo que da lugar a reacciones adversas como supresión de la médula ósea, mucositis, caída del cabello e incluso la muerte [46]. La administración de fármacos dirigida, que se refiere a la diferenciación activa entre las células normales y las células cancerosas para la administración de fármacos, tiene una mayor eficacia y menos reacciones adversas que el tratamiento convencional [45]. Muchos estudios han confirmado que las NP pueden dirigir los fármacos quimioterapéuticos a las células tumorales mediante la selección activa o pasiva. [47]. Además, muchos experimentos han encontrado que los NP también juegan un papel importante en la administración dirigida de fármacos inmunes [48].

Como se muestra en la Fig. 3, la focalización pasiva a menudo se basa en algunas características fisiopatológicas del tejido tumoral, incluidos vasos sanguíneos anormales, temperatura, pH y carga superficial de las células tumorales [49]. Por ejemplo, debido a la permeabilidad mejorada y el efecto de retención (EPR ) de los vasos sanguíneos en el tejido tumoral, los NP con un diámetro de aproximadamente 400 nm pueden transferirse pasivamente al tejido tumoral [50]. Sin embargo, existen muchas limitaciones en el enfoque de direccionamiento pasivo en términos de propiedades fisicoquímicas de las NP como el diámetro, la carga superficial, el peso molecular, la hidrofobicidad o la hidrofilicidad. Además, la técnica de orientación pasiva tiene un rendimiento inferior en la eficacia de difusión del fármaco y muestra un efecto EPR insuficiente en las células tumorales [51]. Debido a las deficiencias de la focalización pasiva, en los últimos años, la mayoría de las investigaciones sobre los NP de administración de fármacos se han desplazado a la focalización activa (focalización por ligando). La Tabla 3 destaca algunos ejemplos recientes sobre los NP utilizados en la administración de medicamentos.

Ilustración esquemática de la focalización pasiva de NP

Las NP de direccionamiento activo (direccionamiento de ligandos) suelen portar algunos ligandos de biomarcadores específicos de tumores [61]. Como se muestra en la Fig. 4, cuando el ligando entra en contacto con el receptor en la superficie del tumor, las células tumorales pueden internalizar las NP mediante endocitosis mediada por receptores, y los fármacos pueden liberarse debido al pH ácido y enzimas específicas en el entorno intracelular [ 62]. En cuanto a los ligandos dirigidos, el ácido fólico, la transferrina, el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) y la glicoproteína se utilizan generalmente en la investigación actual [62]. Por ejemplo, Sandoval et al. Obeservó un enriquecimiento significativo del fármaco y una eficacia evidente en el tratamiento de ratones con cáncer de mama mediante NP de estearilo dirigidas a EGFR equipadas con gemcitabina [63]. Pandey y col. descubrió que los NP de oro dirigidos al ácido fólico que contienen clorhidrato de berberina (BHC) pueden administrar medicamentos de manera eficaz a las células de cáncer de cuello uterino humano que expresan el receptor de folato [64].

Ilustración esquemática de la focalización activa de NP

En los últimos años, en comparación con los fármacos de quimioterapia, la terapia de silenciamiento génico mediada por ARN de interferencia corto (ARNip) se ha considerado una nueva perspectiva para el tratamiento de tumores [64]. Aunque los virus pueden usarse como vehículos de administración de ARNip, se ha confirmado que los vectores virales causan mutagénesis e inmunogenicidad por inserción [65]. Por el contrario, se ha informado que las NP de selenio tienen un gran potencial como portadores de ARNip, porque el propio elemento traza selenio puede reducir la aparición de tumores, disminuir la toxicidad de los fármacos y regular la función inmunitaria [66]. Además, la superficie de las NP de selenio puede cargar varios restos que se dirigen a los tumores (como el ácido fólico, el ácido hialurónico y el péptido RGD) para mejorar la capacidad de dirigirse a los tumores [67]. Xia y col. informó que las NP de selenio (RGDfC-Se @ siRNA) dirigidas por el péptido RGDfC tienen una excelente capacidad para atacar el cáncer de cuello uterino HeLa [60]. Mientras tanto, debido a que RGDfC se puede combinar específicamente con α _v β ₃ La integrina, que es altamente expresada por una variedad de células tumorales, las NP de RGDfC-Se @ siRNA se pueden reutilizar para la administración de fármacos dirigida a una variedad de tumores [68]. En términos de estructura, los RGDfC-SeNP con carga positiva pueden empaquetar estrechamente ARNip cargado negativamente a través de su interacción electrostática [69]. A través de experimentos con animales, las NP de RGDfC-Se @ siRNA muestran la capacidad de ingresar de manera eficiente a las células tumorales a través de la endocitosis asociada a clatrina. En las células tumorales, puede liberar rápidamente ARNip y silenciar de manera eficiente genes relacionados y promover la generación de especies reactivas de oxígeno (ROS) para inhibir la proliferación de células tumorales y promover la apoptosis de las células tumorales [69]. Además, múltiples SeNP han demostrado una excelente seguridad biológica y no tienen un daño tóxico evidente en el hígado, riñón, corazón, pulmón, bazo y otros órganos importantes de los ratones [60, 70, 71].

En la actualidad, aunque se utilizan muchos NP en la administración de fármacos dirigida, la mayoría de las aplicaciones aún permanecen en la etapa de experimentos con células o animales, sin un potente soporte de aplicación clínica. Además, muchas NP se administran por vía intratumoral, lo que limita el alcance de las NP aplicables a los tumores y carece de herramientas especiales de administración de medicamentos para NP y otros métodos de administración de medicamentos.

Por lo tanto, explorar una mejor manera de administrar NP puede ser una dirección para la investigación futura de NP de administración de fármacos dirigida. Según las revistas académicas existentes, la administración de intervenciones vasculares puede ser una forma viable. En el supuesto, primero ubique la posición del vaso sanguíneo que se alimenta del tumor con la ayuda de imágenes, y luego use un alambre guía para introducir los NP directamente en el vaso sanguíneo que alimenta el tumor y controle el movimiento de los NP en un rango pequeño aplicando un campo magnético simultáneamente. Por lo tanto, los NP pueden fijarse en la posición adecuada sin verse influenciados por el flujo sanguíneo en el vaso. De lo contrario, los NP destinados a la administración de medicamentos solo tienen ciertas limitaciones. La selección de NP afectará a la distribución sistémica de los fármacos quimioterapéuticos y reducirá el efecto de la quimioterapia sobre las células tumorales libres y la micrometástasis. Si están equipados con fármacos dirigidos, el efecto de direccionamiento tiende a potenciarse, mientras que la mejora no es evidente según los estudios existentes. Además, es poco probable que los fármacos antitumorales eliminen todas las células madre tumorales por sí mismos. Sin embargo, la fisioterapia basada en las características físicas de los NP tiende a ser más eficaz contra las células madre tumorales. Por lo tanto, los NP multifuncionales dirigidos a los portadores de fármacos tienden a ser aconsejables en el futuro, como la criocirugía, la terapia fototérmica (PTT) y la terapia fotodinámica (TFD), etc., para formar NP multifuncionales para el tratamiento de tumores.

Nanopartículas para criocirugía

La criocirugía, la técnica de destrucción del tejido tumoral por congelación, tiene las ventajas de una baja invasividad, bajo costo, menos hemorragia intraoperatoria y menos complicaciones postoperatorias, pero aún existen desventajas como una eficiencia de congelación insuficiente y daño por congelación a los tejidos circundantes [28]. Aunque se han utilizado agentes protectores como la proteína anticongelante (AFP-1) para ayudar a la ablación en frío, el efecto aún no es ideal [72]. Con el desarrollo de la nanotecnología, se propuso el concepto de nano-criocirugía. El mecanismo básico de la nano-criocirugía es introducir NP con propiedades físicas o químicas específicas en los tejidos tumorales. Al utilizar las propiedades de los NP, no solo se puede mejorar la eficiencia y la eficacia de la congelación, sino que también se puede controlar el ajuste del rango y la dirección de formación de la bola de hielo. Por tanto, la nano-criocirugía es capaz de matar el tejido tumoral y evitar que el tejido sano circundante se congele simultáneamente [73]. Las ventajas de la nano-criocirugía se muestran en la Fig. 5.

Ilustración esquemática de NP para criocirugía. un Los NP protegen las células sanas durante la criocirugía. b Los NP mejoran el daño por congelación y controlan la cobertura por congelación. c Con la ayuda de NP, se ha formado más hielo

En criocirugía, la formación de hielo intracelular es la clave del daño de las células tumorales. Mientras tanto, la investigación demuestra que las NP pueden inducir eficazmente la formación de hielo intracelular [28]. Las NP como partículas externas pueden inducir una nucleación heterogénea. Los estudios han encontrado que los tejidos enriquecidos con NP se congelan más rápido que los tejidos convencionales y son más propensos a la nucleación heterogénea. En las mismas condiciones de congelación, la formación de hielo de tejido con NP es más fácil, lo que indica que las NP pueden aumentar significativamente la velocidad y la probabilidad de formación de hielo en las células, lo que puede destruir las células tumorales de forma más eficaz [74]. Además, los NP con óxido metálico mejorarán significativamente la conductividad térmica en el tejido tumoral. Por ejemplo, Liu y Deng compararon la curva de respuesta a la temperatura de los tejidos de cerdo con y sin NP. Descubrieron que los tejidos que contenían NP se enfriaban rápidamente y la temperatura más baja podía alcanzar los 115 ℃, que era mucho más baja que la del grupo de control sin NP.

Dado que los tumores suelen tener una forma irregular, los cristales de hielo producidos por la criocirugía tradicional tienden a no cubrir todo el tejido tumoral. En comparación con la criocirugía tradicional, la nano-criocirugía puede resolver el problema fácilmente. Debido a que las NP pueden penetrar en el líquido intracelular y tienen buenas propiedades físicas como la conductividad térmica, es posible controlar la dirección de crecimiento y la dirección de la bola de hielo mediante la distribución de NP [73].

En la criocirugía, la congelación insuficiente puede no destruir completamente el tejido tumoral y la congelación excesiva puede dañar el tejido sano adyacente. Especialmente cuando el tumor está en contacto cercano con órganos frágiles, su ubicación es profunda o su forma es irregular, el daño al tejido sano puede ser particularmente grave. En los últimos años, los materiales de cambio de fase (PCM) elaborados a partir de NP han demostrado un excelente potencial protector para los tejidos sanos circundantes durante la criocirugía [75]. Por ejemplo, Lv et al. NPs de cambio de fase microencapsuladas con gran calor latente y baja conductividad térmica a través de liposomas, y antes de la criocirugía, NPs de cambio de fase microencapsuladas inyectadas en tejidos sanos alrededor del tumor y se encontró que evitaban daños por baja temperatura en el tejido sano [76].

Aunque los NP se han utilizado ampliamente en criocirugía, todavía existen una serie de deficiencias. En primer lugar, todavía es incapaz de controlar las NP in vitro, lo que da como resultado una distribución desigual de las NP en el tejido tumoral y una función esperada insatisfactoria. En segundo lugar, aunque existe una variedad de nanopartículas magnéticas, el efecto real de las NP de control del campo magnético in vitro aún no es ideal. Además, la nano-criocirugía es la falta de investigación clínica experimental, y muchos NP todavía se encuentran en la etapa de laboratorio.

La aplicación de NP en ablación en frío se puede dividir generalmente en dos tipos:efecto sinérgico y efecto protector, que son diferentes en cuanto a los requisitos de diseño de las NP y la distribución in vivo. En el futuro, la nano-criocirugía puede ser asistida por una variedad de NP, es decir, las NP sinérgicas se distribuyen dentro del tumor mientras que las NP protectoras se distribuyen alrededor del tumor. Además, muchos dispositivos de nanoposicionamiento, como la plantilla coplanar impresa en 3D diseñada por punción (3DPCT) que se utiliza actualmente para el posicionamiento de tumores antes de la implantación de partículas radiactivas, pueden utilizarse en criocirugía. Antes de la criocirugía, los NP protectores se pueden perforar e inyectar alrededor del tumor para proteger el tejido sano circundante mediante la impresión en 3D de una plantilla coplanar (3DPCT) y una guía por TC. Los NP pueden ayudar a las bolas de hielo de criocirugía a cubrir el borde irregular del tumor. Luego, se introducirán NP sinérgicas en el tejido tumoral a través de la punción en el sitio de ablación preestablecido o la intervención vascular para realizar la ablación en frío. Esta técnica de nano-criocirugía no solo puede superar las dificultades de la ablación en frío de tumores irregulares, sino que también aumenta el efecto de la ablación en frío y reduce el daño al tejido sano. Este método puede convertirse en la dirección de investigación futura de la nano-criocirugía. La Tabla 4 destaca algunos ejemplos recientes sobre NP utilizadas en criocirugía.

Nanopartículas para PTT y PDT

En la actualidad, la terapia fototérmica (PTT) y la terapia fotodinámica (TFD) basada en nanopartículas (NP) han mostrado las virtudes de una gran eficacia, pequeña invasión y efectos adversos leves durante el tratamiento tumoral (fig. 6) [80]. Además de matar las células tumorales directamente, los fragmentos de células tumorales muertas producidos por el tratamiento con TFD y PTT pueden utilizarse como posibles antígenos para desencadenar una respuesta inmune continua, denominada inmunoterapia fototérmica y fotodinámica [81]. Las nanopartículas diseñadas según el concepto de tratamiento PTT son un nuevo tipo de nanomateriales de conversión de luz a calor, que pueden convertir la energía luminosa en energía térmica para matar las células cancerosas. En comparación con los materiales de conversión fototérmica tradicionales, las nanopartículas tienen muchas ventajas. En primer lugar, las NP pueden lograr el efecto de la agregación dirigida al tumor mediante la modificación de la superficie de las partículas, lo que contribuye a una mayor capacidad de enriquecimiento del tumor diana [82, 83]. En segundo lugar, las nanopartículas tienen mejores capacidades de obtención de imágenes que los materiales fototérmicos tradicionales, que pueden posicionarse con precisión mediante tomografía computarizada, resonancia magnética e imágenes fotoacústicas [84, 85]. Nanopartículas dirigidas sintetizadas por Pan et al. puede realizar PTT por debajo de 0,2 W / cm ² NIR para inducir la apoptosis de las células tumorales mediante la destrucción del ADN nuclear de las células tumorales e inhibiendo el proceso de reparación del ADN [86]. La Tabla 5 enumera algunos ejemplos recientes sobre NP utilizados en PDT y PTT.

Ilustración esquemática de TFD y PTT mediadas por NP. un Los NP promueven la generación de oxígeno reactivo. b Los NP mejoran el daño tumoral durante la PTT

Además, algunos estudios han encontrado que el PTT mediado por nanopartículas puede revertir la resistencia a múltiples fármacos del tumor (MDR). En general, se cree que la sobreexpresión de transportadores de fármacos, la proteína 1 asociada a la resistencia a múltiples fármacos (MRP1) y la glicoproteína p (p-gp) causan MDR en varios tumores [95]. Por ejemplo, nanopartículas multifuncionales activadas por luz diseñadas por Li et al. puede inhibir la expresión de MRP1 en PTT, lo que en consecuencia revierte la resistencia a los fármacos de las células A549R [96]. Wang y col. informó que tanto las nanopartículas de oro como las nanopartículas de carbono pueden superar la resistencia a DOX al promover la expresión del factor de choque térmico en el PTT, inhibiendo así la generación de p-gp [97, 98]. Además, el PTT mediado por nanopartículas también puede aumentar la eficacia de la quimioterapia al destruir la integridad de las membranas de las células tumorales [99].

PDT is a treatment that uses the selective retention of photosensitizing substances (PSs) in tumor tissue under the activation of specific wavelength excitation light and the presence of molecular oxygen to produce singlet oxygen and other reactive oxygen species, which leads to tumor cell apoptosis and necrosis [100]. However, traditional PS has poor tumor targeting, poor solubility, and instability, which is vulnerable to the internal environment [100]. Nanoparticle carriers modified by targeted molecules can not only improve the stability and biocompatibility of PS but also deliver PS to target cells, which improves the efficacy and reduces adverse effects [100]. Additionally, some common nanomaterials, like gold nanorods, have excellent PTT effects themselves. For example, Vankayala et al. found that the exposure of gold nanorods to near infra-red light (915 nm) were able to efficiently induce the generation of singlet oxygen [100].

In recent years, the role of up-conversion (UC) nanoparticles in PDT has attracted much attention. The NPs can convert long-wavelength light excitation into multiple short wavelengths, which enables the UC to replace the traditional ps-dependent short-wavelength excitation light with the near-infrared light with strong tissue penetration ability [101]. For example, Li et al. developed dual-band luminescent lanthanide nanoparticles as a PS carrier. This UC nanoparticles rely on the excitation light wavelength of 808 nm to achieve image-guided PDT without affecting imaging signals [102].

Since most photosensitive materials utilized in the phototherapy are metals, the biocompatibility of NPs designed for inorganic nanomaterials like metal ions still needs to be improved.

NPs-mediated phototherapy is now credited for not only the effectiveness against tumor but also the potential for spare internal space of nanoparticles since the therapy only utilizes the physical properties of NPs skeleton. Therefore, NPs are often multifunctioned by PDT and PTT. In the future, such NPs may be designed as dedicated NPs for tumor stem cells that are not sensitive to chemotherapy. Tumor stem cells are dormant for a long time and have a variety of drug-resistant molecules, so it is difficult to kill them by conventional treatments like chemotherapy, whereas the light therapy is more effective by killing the tumor stem cells physically. In the future, nanophysical therapy may be used with many other techniques, such as the multifunctional NPs for photothermal therapy after cryosurgery. Multifunctional NPs mediated therapy can give full play to its characteristics of low side effects, strong local lethality, and tumor stem cell killing. In addition, because nano-physiotherapy has a local killing effect and can effectively kill tumor stem cells, it may become a treatment method for small metastases.

Nanoparticles for Radiotherapy

Radiotherapy (RT) is a tumor treatment technique that kills local cells by ionizing radiation generated by rays and is currently an effective treatment for many primary and metastatic solid tumors [103]. Experiments prove that radiotherapy can effectively kill tumor stem cells [104].However, how to further improve the efficacy of radiotherapy is still a serious challenge. In recent years, nanoparticles in the field of radiotherapy have demonstrated strong radiosensitization capabilities, tumor-targeted delivery capabilities of radiosensitizing drugs, and imaging guidance enhancement capabilities [105]. At present, the most popular nanoparticles are made by high Z (atomic number) metal materials, which are featured by chemical inertness and strong radiation absorption capacity. They produce various reactions such as photoelectric effect and Compton effect after absorbing radiation, thereby releasing a variety of particles such as optoelectronics, Compton electrons, and Auger electrons. These electrons react with organic molecules or water in tumor cells to generate a large number of free radicals, leading to synergistic chemotherapy [106]. Common chemotherapy-sensitized NPs are currentlycategorized as precious metals, iron oxides, and semiconductors in terms of materials.

Precious metals NPs are made of high atomic number metal materials such as gold, silver, gadolinium, hafnium, platinum, bismuth, etc. [107]. Among them, gold nanoparticles have become the most popular NPs due to their good biocompatibility, chemical stability, and relatively strong photoelectric absorption coefficient [108]. In 2000, Herold et al. discovered the chemosensitizing ability of gold nanoparticles in kilovoltage X-rays. Nowadays, the specific mechanism of chemosensitization of gold nanoparticles is not yet clear, and the mainstream view believes that it depends on the photoelectric absorption capacity of high atomic number [109]. In addition to this, there are studies suggesting that the presence of gold nanoparticles improve the chemical sensitization of DNA to radiation, which increases the DNA damage induced by ionizing radiation (IR). At the same time, gold NPs can catalyze the mechanism of radiotherapy sensitization such as free radical production [105]. For instance, Liu found that AuNPs could significantly increase the production of hydroxyl radicals as well as the killing effect of x-rays and fast carbon ions on cells [110]. The hypothesis of the chemotherapy sensitization mechanism of other precious metals is similar to that of gold nanoparticles. Particularly, platinum NPs have an anti-tumor effect due to the inherent nature. Consequently, platinum NPs are expected to play the role of chemotherapy and radiotherapy simultaneously. However, the number of relevant research reports is insufficient, and the sensitizing effect of platinum NPs is also questionable. For example, Charest et al. reported that liposomal formulation of cisplatin was able to increase the uptake of platinum by tumor cells, and could enhance the killing of F98 glioma cells by γ-rays at the same time [111]. On the contrary, Jawaid et al. reported that platinum NPs would reduce the generation of reactive oxygen species (ROS) and the efficacy of radiotherapy during chemotherapy [112].

Iron oxide nanoparticles (IONs), especially the superparamagnetic magnet Fe₃ O ₄ , have shown great potential in image-guided tumor radiotherapy because they are capable of enhancing the dose of radiotherapy and MRI imaging, whereas its sensitization mechanism is not clear yet. Its sensitization mechanism is not yet clear. Some studies believe that iron oxide NPs mainly catalyze the generation of ROS through Fenton's reaction and Haber–Weiss reaction. Then the highly reactive ROS will kill tumors [112,113,115]. Other studies propose that the mechanism depends on the radiation sensitization and synergistic effects of magnetic nanoparticles. As Khoei reported, iron oxide NPs can improve the radiosensitization of prostate cancer cells in vitro [116]. Huang y col. pointed out that cross-linked dextran-coated IONs (CLIONs) could be internalized by HeLa cells and EMT-6 mouse breast cancer cells, which enhances radiation therapy [117]. Although the synergistic effect of iron oxide NPs is obvious, its biological safety still needs to be improved. Many studies have proved that the biocompatibility and chemical stability of iron oxide NPs are questionable, and it has certain toxicity [118].

Semiconductor NPs like silica NPs have also been found to have a synergistic effect on radiotherapy. For instance, Zhang et al. used flow cytometry analysis and MTT experiments to find that mesoporous silica NPs can effectively enhance the radiotherapy of glioblastoma [119]. He et al. reported the mechanism of radioactive enhancement of silica NPs. He found that under X-ray irradiation, silica nanoparticles could produce fine hydroxyl radicals, which can effectively kill tumor cells [120].

At present, although many experiments have confirmed that NPs were able to sensitize radiotherapy, the specific mechanism of sensitization is still unclear, which hinders the development of new sensitized NPs. There are some doctrines like sensitizing chemotherapy that promotes free radical production. Nevertheless, there is a lack of a quantitative relationship among the amount of free radical production, radiation intensity, and physical data of nanoparticles. In addition, most sensitized NPs are made of high atomic number metals. These metals have many disadvantages in human body such as difficulty in self-metabolism and biodegrading. Meanwhile, long-term accumulation of the metals will produce toxicity, which limits the safe use of radiosensitized NPs. Moreover, compared with the radiotherapy sensitization NPs, fewer studies focused on NPs which can prevent the adverse reactions of radiotherapy and protect healthy tissues. The research on radiotherapy protective NPs is short in quantities.

In the future, searching for NPs material that can be metabolized by the kidney, biometabolized, biocompatible, stable in physicochemical properties, and inherently less toxic, or looking for surface modification that can help the body metabolize NPs may become a research direction for sensitized NPs. Moreover, although there have been many NPs studies on multi-function, namely simultaneous sensitization of radiotherapy and chemotherapy, there are still many potentials in this field, which are worthy of focus in the future. The development of protective NPs that can protect normal tissues around radiotherapy and alleviate poor defense against radiotherapy may also become a research direction.

Conclusión

The poor curative effect, inefficient targeting ability, various side effects, and potential biological risk are some of the unfavorable attributes of conventional cancer therapy and diagnosis. In recent years, advanced nanotechnology and molecular cell biology have promoted the applications of NPs in cancer field. Not only metal NPs, but also many lipid, nucleic acid and silicon NPs showed evident outperformance in cancer diagnosis and treatment.. Moreover, new generation of NPs is no longer limited to solo but multiple functions. For example, gold-coated poly(lactic-co-glycolic acid) (PLGA) NPs equipped with PD-1 blockers which were designed by Luo et al. can not only target drug delivery but also mediate PTT therapy [121]. (Pd @ Au) / Fe3O4 Spirulina NPs with doxorubicin created by Wang et al. demonstrated the functions of photothermal therapy, delivery of chemotherapy drugs, and magnetic field control in cell experiments [122]. Multifunctional nanoparticles will become the trend of future research.

At present, we find that most of the nanoparticles only stay in vivo and in vitro stage. According to this review, we think the following reasons hinder the clinical application of NPs.

(i)
Lack of injection routes and methods

Most NPs are injected into body via puncture or intravenous injection. Therefore, the blood flow will take away NPs, making NPs difficult to stay in the target area for a long time, which leads to just few NPs that can be uptaked by tumor cells. Low-concentration drugs cannot produce the expected therapeutic effect, and low-concentration NPs also affect the physical killing effects of PDT, PTT, cryosurgery, and radiotherapy. In our opinion, magnetic NPs platform may be a solution. There have been many in vitro and in vivo experiments that have proved the feasibility of using the three-dimensional magnetic field to control the movement of NPs against blood flow [122,123,125]. However, how to solve the interference of the human body to the magnetic field, how to solve the impact of blood cells colliding with NPs, and how to control a large number of NPs in a group are still in discovery.

(ii)
Difficulty in localization of NPs in vivo

Compared with the human body, the size of NPs is too tiny. Even if NPs are loaded with fluorescent proteins, it is still difficult for conventional imaging equipment (CT, X-ray, MRI) to locate the NPs in the human body in real time. To deal with this challenge, photoacoustic computed tomography (PACT) may be a solution. Photoacoustic computed tomography (PACT) has attained high spatiotemporal resolution (125-μm in-plane resolution and 50-μs frame⁻¹ data acquisition), deep penetration (48-mm tissue penetration in vivo), and anatomical and molecular contrasts [126]. Because of excellent performance, PACT has great potential in NPs localization imaging in vivo. The PACT-guided microrobotic system designed by Wu et al. has achieved controlled propulsion and prolonged cargo retention in vivo of NPs with a diameter of 50 μm [127]. Although the current resolution and deep penetration of PACT are still insufficient, it is superior to conventional imaging equipment (CT, X-ray, MRI) in terms of NPs imaging positioning.

(iii)
Difficulty of degrading in the human body

Although NPs are made of high biosafety materials, there is still a risk of damages to liver, kidney, and other organs if they stay in the body for a long time and cannot be degraded or excreted The use of materials that will be disintegrated after near-infrared light irradiation to fabricate NPs may be a solution to this problem. Recently, more and more NPs have been produced by these materials. Such NPs mediate PTT while loading drugs, meanwhile, the substances produced by the disintegration of NPs can be rapidly metabolized by the human body. In addition, the use of more biocompatible and degradable materials for nanoparticle preparation is also a solution. For example, the surface of chitosan is positively charged and can be broken down by the colonic flora, which facilitates interaction with specific tissues and can be metabolized by the body. The biocompatibility and degradability of chitosan has been proven to be non-toxic at appropriate drug concentrations [128].

(iv)
Difficulty in avoiding mononuclear phagocytic system (MPS)

In biofluids, NPs will adsorb proteins to form a corona layer referred to as “protein corona” in a broader sense giving biological identity to NPs and alters their biological characters, which will attract MPS especially macrophages to uptake NPs [129]. In order to avoid being uptaken by MPS, various polymer coatings such as forpolyether, polybetaine (PB) and polyolhave were investigated to cover NPs. For example, polyglycerol-grafting NPs are able to evade macrophage uptake by reducing protein adsorption [130]. In addition, there are two types of tumor-associated macrophages (TAM), M1 and M2. M1 macrophages inhibit tumor growth while M2 macrophages promote tumor growth. Therefore, no longer avoiding macrophages, but designing NPs targeted by macrophages, by regulating the function of macrophages, and even using macrophages as new drug carriers to exert anti-tumor effects may become a novel solution. At present, common design strategies for such NPs include inhibiting macrophage recruitment, depleting TAM, reprogramming TAMs, and blocking CD47-SIRPα pathway [131]. Among them, following the design concept of reprogramming or blocking CD47-SIRPα pathway, NPs that repolarize M2 macrophages to M1 type have made a breakthrough in vivo experiments [132].

Considering the above difficulties and referencing to advanced researches, we come up with a new possible design of NPs. The NPs skeleton is made of pyrolytic material (spirulina, exosomes, et al.). Then, photothermal materials (Au, Pd, etc.) are deposited on the NPs skeleton through electroless plating. After that the superparamagnetic iron oxide will be loaded on the surface of NPs through the sol–gel method. Then, suitable polymers (polybetaine, polyglycerol, etc.) will coat the NPs. Finally, drug (like doxorubicin) will be loaded on the NPs. Afterwards, under the guidance of PACT, NPs will be injected into the upstream of tumor supplying blood vessel, and the tumor will be irradiated with NIR. At the same time, three-dimensional magnetic field control is given to maximize the accumulation of NPs at the tumor site. Through this design, a large number of NPs will accumulate at the tumor site to ensure the drug concentration and PTT effect. At the same time, most NPs will be decomposed at the tumor site, and only a small number of NPs will circulate in the body.

Nowadays, anti-tumor therapy with NPs as the main body is still in the exploratory stage, and related technologies and equipments need to be invented, so it is unlikely to be clinically used in the short term. However, NPs can change part of the function or structure of many actual technologies. The upgrade of actual technologies is expected to be applied in clinic quickly, which contributes to upgrading the diagnosis and treatment of tumors in consequence. For example, NPs can help to develop electrochemical devices based on the interaction between ions and conductive polymers, such as organic electrochemical transistors (OFETs), electrolyte gated field-effect transistors (FETs), fin field-effect transistor (FinFETs), tunneling field-effect transistors (TFETs), electrochemical lab-on-chips (LOCs) [133]. These electrochemical devices are widely used in various tumor testing and diagnostic equipment. The use of NPs can help improve the accuracy of the equipment and reduce the detecting time. Many studies indicate that medical equipment using electronic components upgraded by NPs have been applied clinically [133,134,136].

Based on the evidence cited above, future research of NPs may not only focus on NPs themselves but also consider a feasible administration and efficacy assessing platform. In addition, the platform needs to be able to monitor immunotoxicity, the long-term toxicity, and neurotoxicity of NPs. As nanotechnology develops, if these problems were solved, NPs would be an ideal approach to upgrade cancer therapy and diagnosis.

Disponibilidad de datos y materiales

Todos los datos generados o analizados durante este estudio se incluyen en este artículo publicado.

Abreviaturas

NP:: Nanopartículas
PDT:: Photodynamics therapy
PTT:: Photothermal therapy
SPR:: Plasmon resonance effect
Au NRs:: Nanovarillas de oro
SI-ATRP:: Surface-initiated atom transfer radical polymerization
NIPAAM:: N-isopropylacrylamide
US:: Ultrasound
MSNs:: Mesoporous silica nanoparticles
USMO:: Ultrasmall manganese oxide
GEM:: Gemcitabine
OINPs:: Oxygen/indocyanine green-loaded lipid nanoparticles
PA:: Photoacoustic
MPI:: Magnetic particle imaging
IRM:: Imágenes por resonancia magnética
SPIO:: Superparamagnetic iron oxide
USPIO:: Ultra-small SPIO
OCT:: Optical coherence tomography
MMOCT:: Magnetomotive optical coherence tomography
mAb:: Monoclonal antibody
DOX:: Doxorrubicina
5-FU:: 5-fluorouracilo
FA:: Folic acid
PTX:: Paclitaxel
ROS:: Especies reactivas de oxígeno
EPR:: Enhanced permeability and retention effect
EGFR:: Epidermal growth factor receptor
BHC:: Berberine hydrochloride
AFP-1:: Antifreeze protein
PCMs:: Phase change materials
3DPCT:: 3D printed coplanar template
RCDs:: Amino-rich red emissive carbon dots
COF:: Covalent organic framework
ICG:: Indocyanine green
HSA:: Serum albumin
MDR:: Multidrug resistance
MRP1:: Multidrug resistance-associated protein 1
p-gp:: P-glycoprotein
PS:: Photosensitizing substances
UC:: Up-conversion
RT:: Radiotherapy
PLGA:: Poly(lactic-co-glycolic acid)
PACT:: Photoacoustic computed tomography
MPS:: Mononuclear phagocytic system
PB:: Polybetaine
TAM:: Tumor-associated macrophages
OFETs:: Organic electrochemical transistors
FET:: Electrolyte gated field-effect transistors
FinFETs:: Fin field-effect transistor
TFETs:: Tunnelling field-effect transistors
LOCs:: Electrochemical lab-on-chips

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