Nanomedicina liposomal para administración dirigida de fármacos contra el cáncer: mejora de la eficacia y seguridad

Resumen

El aumento de la prevalencia del cáncer, enfermedad caracterizada por crecimiento celular rápido e incontrolado que causa complicaciones y disfunción tisular, es una preocupación seria para científicos y médicos. Hoy, el diagnóstico y especialmente el tratamiento eficaz del cáncer se consideran uno de los mayores retos en salud y medicina. A pesar de avances en descubrimiento y administración de fármacos, sus muchos efectos adversos y la insuficiente especificidad y sensibilidad, que suelen dañar tejidos y órganos sanos, son grandes barreras. La limitación en duración y cantidad de administración de agentes terapéuticos también es un desafío. Por otro lado, la incidencia de células tumorales resistentes a tratamientos típicos (quimioterapia, radioterapia) destaca la necesidad imperiosa de innovar y mejorar propiedades de fármacos antitumorales. Los liposomas se han propuesto como candidatos idóneos para administración de fármacos y tratamiento del cáncer en nanomedicina por su capacidad de almacenar fármacos con distintas características fisicoquímicas. Además, la alta flexibilidad y potencial de la estructura liposomal para modificación química conjugando polímeros, ligandos y moléculas es una ventaja significativa no solo para mejorar sus méritos farmacológicos sino también para aumentar la eficacia de fármacos anticancerígenos. Los liposomas pueden incrementar la sensibilidad, especificidad y durabilidad de estos agentes anti-malígnos en el organismo, proporcionando beneficios notables para nanomedicinas. Revisamos el descubrimiento y desarrollo de liposomas centrándonos en aplicaciones clínicas para tratar diversos cánceres y enfermedades. También se discuten cómo mejorar propiedades de fármacos liposomales, oportunidades y desafíos para terapia contra el cáncer.

Introducción

El cáncer, enfermedad en que células sanas se salen de condición normal y se dividen incontroladamente, es un gran reto médico actual. Esta complicación surge por acumulación de carcinógenos ambientales o mutaciones genéticas. Millones mueren cada año por cáncer; nuevos pacientes y tasa mortalidad crecen continuamente. Según OMS, cáncer fue segunda causa muerte 2018 (~9,6 millones fallecidos). 1 de 6 muertes por cáncer. 70 % muertes en países en desarrollo/bajos ingresos; incidencia y fatalidad en países desarrollados también relevante.

Quimioterapia con agentes antitumorales es tratamiento importante. Quimioterapia con fármacos libres limitada por falta sensibilidad/especificidad adecuadas, impidiendo tratamiento preciso por efectos secundarios e inhibiendo efecto antitumoral suficiente. Quimioinmunoterapia (tratamiento combinado concomitante) sugerida como método efectivo y prometedor para cáncer, tratando células resistentes a medicamentos convencionales. En años recientes, variedad de tratamientos convencionales y avanzados descubiertos y aplicados. Para reducir efectos secundarios de fármacos anticancerígenos convencionales (específicamente quimioterápicos), diversas nanomedicinas (nanopartículas virales, puntos cuánticos, nanomateriales poliméricos, liposomas) se han aplicado.

Entre nanomedicinas, los liposomas como nanopartículas (NP) esféricas tienen estructura particular. La presencia de fases acuosa y orgánica en constituyentes liposomales permite encapsular agentes hidrofílicos e hidrofóbicos, ventaja notable frente a muchos nanotransportadores. Una forma de mejorar especificidad, biodisponibilidad y biocompatibilidad de fármacos antitumorales es encapsularlos en diversos liposomas. En dos décadas, grandes esfuerzos para explotar liposomas con fines terapéuticos. Algunos fármacos (DaunoXome®, Caelyx®) aprobados para uso general/clínico; otros en etapas finales producción/aprobación.

Existen distintos tipos liposomas terapéuticos: inmunoliposomas y liposomas sensibles a pH. Inmunoliposomas: gran grupo nanodispositivos médicos, también sistemas administración dirigida (DDS), con efectos anti-malígnos significativos en estudios. Liposomas sensibles a pH: grupo liposomas polimórficos, estructura y moléculas constituyentes alteradas por cambio pH, liberando contenido fármaco. Además, liposomas, como otras nanomedicinas, potencial para reparación/regeneración tisular, imagen, diagnóstico, además de DDS. Uso liposomas simplifica identificación, manejo y tratamiento enfermedades y cánceres.

Este artículo resume hallazgos sobre descubrimiento y estructura liposomas, propiedades diversas, fármacos liposomales para cáncer en mercado y desarrollo. Concluye con oportunidades y desafíos nanomedicinas liposomales, puntos cruciales para investigación futura, eliminando limitaciones y fortaleciendo puntos positivos.

Texto principal

Historia científica de los liposomas: descubrimiento y definición

Transcurrieron ~1950 años desde primeros estudios sobre estructura y comportamiento de pequeñas partículas lipídicas en medio acuoso hasta primer fármaco nanopartícula lipídica aprobado por FDA EE. UU. Estudio comportamiento lípidos/grasas en agua comenzó con observaciones Plinio el Viejo hace ~2000 años. Siglo XVII: descubrimiento célula por Anthonie Van Hook planteó preguntas sobre estructura celular. Gorter y Grendel descubrieron bicapas fosfolípido en membranas celulares. Singer y Nicolson describieron modelo mosaico bicapa para explicar comportamiento fosfolípidos membrana. Observaciones e hipótesis atrajeron atención a NP derivadas grasa. Década 1960: Alec D. Bangham, estudiando efecto lípidos (especialmente fosfolípidos) en coagulación sanguínea en Instituto Babraham, observó accidentalmente primeros liposomas, sorprendido por formación espontánea partículas esféricas en agua. Gerald Weissmann, visitante laboratorio Bangham, llamó "liposomas" a la fase mesomórfica esméctica observada (en lugar de "banghosomas") y recibió Nobel. Historia científica descubrimiento liposomas resumida en figura 1.

¿Qué estructuras se conocen hoy como nanopartículas liposomales?

Intenso esfuerzo para definir NP liposomales y descubrir propiedades. Hoy, liposomas definidos como fragmentos esféricos de formación espontánea que consisten en membrana bicapa lipídica y núcleo hidrofílico.

Liposomas varían tamaño ~10 nm a 2500 nm (2,5 µm). La mayoría administrados para administración fármacos ~50–450 nm. Liposomas mayores también usables médicamente. Compuestos principalmente por fosfolípidos. Fosfolípidos: tipo lípidos, similares a triglicéridos. Estructura: polo hidrofílico y dos cadenas hidrofóbicas → moléculas anfifílicas.

Membrana liposomal fosfolípidos incluye mayoritariamente fosfatidilcolina (PC), esfingomielina (SM), fosfatidilserina (PS), fosfatidiletanolamina (PE), anfifílicos con fuerte tendencia formar estructuras particulares en agua. Razón física: co-presencia cabeza hidrofílica (fosfato) y dos colas hidrofóbicas (ácidos grasos). Grupo fosfato interactúa con H₂O polar; colas hidrofóbicas escapan agua e interactúan entre sí. Cadenas no polares se colocan opuestas formando bicapa, creando espacio lipofílico entre ellas. Este espacio lipofílico almacena agentes/materiales hidrofóbicos. Sección hidrofílica fosfolípido dirigida hacia moléculas agua via fuerzas moleculares (enlaces H, Van der Waals), formando área hidrofílica interna. Estructura molécula lecitina (fosfolípido natural abundante en yema huevo, forma liposomas en agua) y regiones liposoma mostradas en figura 2.

Estructura esférica liposomas tras disolución en agua depende tipo moléculas, temperatura medio acuoso, concentración molar, presencia otras sustancias (iones), determinando forma final. Atributos fisicoquímicos predominantes son propiedades netas de lípidos componentes, especialmente fosfolípidos y otras moléculas: permeabilidad, densidad carga superficial, tamaño global.

Clasificación dispar de liposomas

Desde descubrimiento, liposomas usados en investigaciones biológicas, biofísicas, bioquímicas, farmacéuticas. Hoy categorizados por tamaño, número bicapas fosfolípido, procedimiento síntesis, mecanismo preparación. Tamaño: pequeño, mediano, grande. Número capas: vesículas unilamelares (ULV), oligolamelares (OLV), multilamelares (MLV). ULV: una bicapa fosfolípido ~50–250 nm; MLV: mayor ~0,5–1,5 µm, varias bicapas. Métodos síntesis crean márgenes entre grupos. Aplicación: ULV gran entorno hidrofílico interno, adecuados encapsular fármacos hidrofílicos. Vesículas unilamelares pequeñas (SUV): una bicapa, <100 nm. Morfológicamente: OLV: 2–5 vesículas tamaño idéntico/diferente, encerradas en una bicapa grande sin estar una dentro otra; ~0,1–1 µm. Contrario ULV, MLV no ideales para sustancias hidrofílicas; usados para agentes hidrofóbicos. Figura 3 ilustra tipos.

Métodos preparación liposomas y desarrollo nuevas generaciones

Contrario a NP oro (NP duras), liposomas son NP blandas, sintetizables por distintos métodos. MLV y ULV tienen mecanismos preparación distintos. En la mayoría, solvente particular (cloroformo, metanol) disuelve lípidos para membranas liposomas (ratio molar deseado) en matraz fondo redondo (RBF). Ejemplo: agitación manual síntesis MLV (hidratación película lipídica). Lípidos en solvente orgánico; solvente evaporado por rotavapor; producto sólido liofilizado; liposomas sintetizados tras hidratación y extrusión. Otros métodos: sonicación, evaporación fase inversa, célula presión francesa, liofilización, extrusión membrana.

Además, liposomas categorizables por descubrimiento/desarrollo temporal. Primera generación: liposomas convencionales/clásicos. Problemas observados in vivo al usar convencionales como NP terapéuticos identificados rápido. Limitación encapsulación fármacos: muchos fármacos no almacenables en primera generación. Junto con deseo investigar estructura/propiedades (estabilidad, eficacia terapéutica, aplicaciones clínicas), desafíos llevaron a segunda generación alterando lípidos constituyentes, carga superficial, peso neto, volumen total. Segunda generación: añadir polímeros hidrofílicos a convencionales para aumentar vida media en fluidos corporales, candidatos apropiados DDS. Dos grupos: liposomas larga circulación inespecíficos o liposomas larga circulación dirigidos por ligando.

Arqueosomas: nueva generación liposomas, compuestos lípidos membrana arqueal y análogos fosfolípidos sintéticos. Última década: esfuerzos extensos investigar potencial arqueosomas para administración fármacos/vacunas. Núcleos estructurales lípidos tipo arqueal: moléculas diether o tetraether con cadenas fitanilo saturadas 20–40 carbonos; unidas enlaces éter sn-2,3 carbonos glicerol backbone en arqueol o caldarchaerol. Partículas usables en administración fármacos complicaciones neoplásicas, alergias, infecciones, vacunaciones.

Evaluación características biomaterial y propiedades fisicoquímicas liposomas

A pesar avances ciencias médicas, tratamiento enfermedades (especialmente cáncer) enfrenta desafíos formidables por agentes/métodos terapéuticos ineficientes. Ajustar dosis inyectada para influir tumores es tenso por ventana terapéutica estrecha agentes anticancerígenos. Pequeña distancia dosis terapéutica/tóxica, sensibilidad/especificidad inadecuadas → gran demanda procedimientos remediales avanzados.

Uso nanomateriales administración fármacos tejidos ha cobrado atención. Biocompatibilidad y biodegradabilidad: dos características esenciales biomateriales para sistemas administración. Biocompatibilidad evita daño tejidos/sistemas; biodegradabilidad descompone NP en compuestos no tóxicos eliminables simplemente. Tras detección liposomas, científicos aplicaron como nanomateriales administración fármacos. Liposomas poseen ambas propiedades: biocompatibilidad y biodegradabilidad. Otras características adecuadas: estructura específica permite encapsular fármacos hidrofílicos e hidrofóbicos. Bicapa fosfolípido protege agentes almacenados de degradación enzimática, inactivación biológica por estructuras inmunológicas, cambios químicos in vivo. Dos ventajas: (1) estructura moléculas encapsuladas preservada antes alcanzar tejido diana, sin modificaciones; (2) tejidos sanos/no diana protegidos exposición fármaco por membrana liposomal. Liposomas también para material genético (ADN, ARN) y terapia génica. Liposomas para este fin: lípidos catiónicos, aniónicos, neutros, fosfolípidos o mezcla. Agentes diagnóstico/imagen (puntos carbono) usables para detección/imagen cáncer combinados con liposomas o solos. Puntos carbono parcialmente aprobados clínicamente, pero citotoxicidad barrera aplicación amplia. Estructura general NP fármaco liposomal figura 4.

Fosfolípidos formadores membrana liposomas son compuestos no tóxicos sintetizables amplia gama tamaños. Atributos fisicoquímicos dependen constituyentes. Liposomas propiedades deseadas sintetizables añadiendo compuestos (colesterol, polietilenglicol PEG, etc.). Membrana liposomas impermeable a moléculas gigantes, retiene material mejor. Todas características mencionadas presentan liposomas como nanomaterial apropiado para explotación administración agentes terapéuticos diversas enfermedades, especialmente cáncer.

Gregory Gregoriadis, pionero, propuso hipótesis uso liposomas DDS: fármacos encapsulables en liposomas. Propiedades biomateriales/fisicoquímicas apropiadas reportadas. Ejemplo: estudio liposomas con fármaco antitumoral citarabina en modelos animales mostró aumento significativo vida ratones leucemia L1210. Aplicando liposomas, dosis suficiente forma activa fármaco entregada sitio diana protegida.

Mejora especificidad y sensibilidad NP liposomales para usos terapéuticos

Usando diversas moléculas/polímeros posible cambiar estructura/membrana liposomas, añadiendo nuevas funcionalidades o modificando propiedades. Prolongar circulación liposomas en sangre y aumentar capacidad acumulación en tejido tumoral específico o sitio patológico via efecto EPR son primeras características importantes por alta tasa clarificación liposomas. Conjugación moléculas PEG a membranas liposomas por conjugación química usada secuencialmente para añadir esta funcionalidad. Importancia/papel polímeros glicol etileno en aumentar vida media liposomas, especialmente NP terapéuticas liposomales en fluidos corporales (sangre), expresada hace ~20 años.

Abuchowski y McCoy primeros intentos extender vida media liposomas en torrente sanguíneo conjugando PEG. Resultado: aumento general tiempo circulación y vida media en torrente sanguíneo. Pocos meses después, otros investigadores investigaron reducir alta velocidad clarificación liposomas por células sistema fagocítico mononuclear (MPS). Uniendo PEG a moléculas superficiales liposomas, se espera mejora circulación liposomas en sangre. Múltiples artículos en campo. Además, a diferencia liposomas convencionales, liposomas recubiertos PEG demostraron propiedades farmacodinámicas dosis-independientes. Entre polímeros, PEG uno de los que pueden unirse superficie liposoma prolongar vida media in vivo. Otros polímeros también usables. Figura 5 muestra cómo polímeros PEG protegen liposoma anticuerpos y prolongan vida en torrente sanguíneo.

Otras moléculas pueden prolongar circulación además PEG. Polímeros polioxazolinas entre sustancias modifican membrana liposomas aumentar vida media. Woodle et al. primeros aplicar poli[2-etil-2-oxazolina] (PEOZ) sintetizar liposomas sigilo. Resultados: reducción eliminación/captación liposomas PETOXilados inyectados ratas por células hepato-esplénicas. Resultados indicaron conjugación otros polímeros (poli[2-etil-2-oxazolina], poli[2-metil-2-oxazolina] PMOZ) efectos tipo PEG aumentando vida media y prolongando circulación in vivo. Compararon biodistribución PEG-, PEOZ-, PMOZ-conjugados en órganos/sistemas. Consecuencias: biodistribución sangre/bazo casi misma; hígado distribución PMOZ mucho menor.

Pain et al. unieron dextran superficie ULV. Resultados: liposomas conjugados dextran, vs convencionales, circulación más prolongada, menor absorción/captación hígado/bazo. Dextran además prolonga vida media, aumenta estabilidad y regula tasa liberación fármaco.

Segundo aspecto: fluidez y estabilidad liposomas. Otros lípidos (colesterol) usables en marco liposomas. Colesterol puede sustituir ocasionalmente compuestos en bicapa fosfolípido mejorar propiedades. Probado que modificar contenido bicapa y reemplazar algunos fosfolípidos con ciertos compuestos (especialmente colesterol) reduce fluidez liposomas. Presencia colesterol en membrana aumenta estabilidad estructura (in vivo/in vitro), reduce permeabilidad y posibilidad fuga sustancias encapsuladas. Colesterol esteroide hidrofóbico interactúa cadenas hidrofóbicas entre bicapas fosfolípido estabilizando estructura. Acción sustancial explotación clínica in vivo: previene conversión liposoma a lipoproteína alta densidad (HDL) y baja densidad (LDL) en cuerpo. Lipoproteínas (LDL, HDL) en sangre/fluidos intracelulares afectan liposomas inyectados: transferencia lípidos y rearreglo membranas, reducen drásticamente estabilidad NP fármaco liposomales. Otros materiales (ADN, moléculas membrana liposoma aplicaciones terapéuticas) deben anclarse a colesterol en membrana. Añadir sustancias membrana liposomas crea características positivas.

Tercer aspecto esencial: sensibilidad y especificidad liposomas para identificación precisa y unión específica células diana. Uniéndose compuestos (anticuerpos monoclonales, fragmentos Fab, moléculas conjugativas transferrina, folato) posible aumentar especificidad liposomas, resultando unión específica células tumorales. Mejora especificidad/sensibilidad nanotransportadores fármacos, específicamente liposomas, investigada antes. Mohammad J. Akbar et al. estudiaron liposomas conjugados péptido-PEG-lípido para cáncer microcítico pulmón (SCLC). Resultados: unir péptido antagonista receptor liberador gastrina (GRPR) a liposomas aumenta especificidad y acumulación en células expresando GRPR. Afirmaron liposomas unidos péptido aplicables tratar células cáncer pulmón por upregulación genes expresando GRPR.

Finalmente, fármacos añadidos a liposomas PEGilados por propiedades adecuadas; estructuras liposomales establecidas para uso industrial-clínico. Anticuerpos usados en estudios tempranos aumentar capacidad liposomas unir células diana. Endocitosis mediada por receptores realizada por liposomas entrar célula. Diversos métodos desarrollados unir anticuerpos liposomas. Estudios liposomas conjugados anticuerpos: toxicidad fármacos anticancerígenos contra células tumorales cultivadas aumenta con conjugación anticuerpos superficies liposomas. Cuando anticuerpos aplicados superficie liposomas PEG, resto anticuerpos unir receptores diana velado por polímeros PEG, especialmente cadenas laterales PEG largas. Por tanto, uso simultáneo PEG y anticuerpo para medicación liposomal y desventajas debe considerarse.

Cuarto factor importante: estudio liberación fármacos encapsulados. Ajuste liposomas para extricación fármacos afectados por condiciones anormales tejidos dañados crucial administrar liposomas clínicamente. Uso compuestos sensibles temperatura, pH, metabolito específico en superficie liposomas que unen tejido/membrana superficial células diana método liberar fármacos precisamente. Método resulta efecto específico liposomas membrana superficial células diana y libera contenido fármaco.

Quinta criterio sustancial: rapidez liberación compuestos encapsulados NP liposomales para ajustar dosis fármacos disponibles sitio diana. Objeto esencial uso adecuado todos sistemas administración fármacos (incluyendo liposomas): tasa liberación fármacos y regulación. Sustancias encapsuladas liposomas no biológicamente disponibles; solo biodisponibles al liberarse estado inicial. Liposomas fármacos pueden aumentar concentración fármacos biodisponibles tejidos cancerosos, mejorar calidad tratamiento y eficacia terapéutica si tasa liberación liposoma ajustada. Probado que cambiar contenido bicapa liposoma y reemplazar fosfolípidos con compuestos (especialmente esteroides colesterol) disminuye permeabilidad y fuga no intencional compuestos almacenados. Ventaja exploitable ajustar tasa liberación compuesto encapsulado. Una vez liberados, fármacos deben penetrar suficientemente célula y hacer cambios fisiológico-bioquímicos necesarios para ejercer impacto.

Varios compuestos (aptámeros) conjugables liposomas. Mohammad Mashreghi et al. aplicaron anti-molécula adhesión epitelial (anti-EpCAM) como aptámero funcionalizar liposomas Caelyx®. Resultados: funcionalización Caelyx® con aptámero mejora méritos fármaco liposomal, opción viable tratamiento cáncer. Figura 6 muestra esquemáticamente estructura distintos tipos liposomas usados in vitro o fines clínico-científicos.

Sexto factor más importante: paso fármacos a través lisosomas entrar células (pH bajo, muchas enzimas degradantes). Proteger agentes terapéuticos conversiones no deseadas espacio extracelular/intracelular, péptidos penetrantes células unidos superficie liposoma.

Farmacología fármacos liposomales: farmacocinética y farmacodinámica

Evaluación atributos farmacológicos, parte esencial ciencia médica/farmacéutica, requerida no solo entender pros/contras liposomas transportadores fármacos sino confirmar/evaluar ensayos clínicos. Propiedades farmacológicas fármacos liposomales e interacciones cuerpo examinadas en dos aspectos: farmacocinética (efecto cuerpo sobre compuestos terapéuticos) y farmacodinámica (cómo medicamentos actúan impactan cuerpo y vías celulares). Generalmente, uso liposomas administración fármacos cáncer u otros trastornos requiere elevar eficacia agentes por un lado, reducir toxicidad tejidos normales otro. Temas: vía administración adecuada fármacos NP, circulación torrente sanguíneo y vida media, distribución biológica tejidos, metabolismo celular, eliminación, metabolización, clarificación, estudiados farmacocinética. Farmacocinética liposomas estudia principalmente biodisponibilidad fármacos conjugados liposomas en fluidos/tejidos corporales. Estudio descomposición química, excreción biológica, captación y purificación liposomas también considerado farmacocinética. Resultados estudios ventajas farmacológicas uso fármacos liposomales (independiente tipo liposoma DDS) vs fármacos libres mostraron:

1. Lipósoma modifica perfil liberación fármaco a liberación sostenida, reduciendo requerimiento inyección constante.
2. Extiende presencia fármaco torrente sanguíneo/fluidos corporales, aumentando vida media.
3. Potencial mejor biodistribución tejidos cancerosos reduciendo influencias fármaco tejidos sanos por tamaño partícula limitado cruzar endotelio capilares sanos.
4. Reduce metabolismo e inactivación fármaco plasma antes alcanzar tejido diana, además efecto positivo clarificación metabolitos fármaco.

Sin embargo, se requieren cambios farmacocinética liposomas aumentar solubilidad, especificidad, sensibilidad. Modificaciones permiten superar células quimiorresistentes, mejorar eficacia y vida media. Toxicidad o metabolitos no intencionales por metabolización deben disminuirse.

Tras administración fármacos liposomales, entran cuerpo y circulan torrente sanguíneo con vida media específica. Tamaño y composición formativa determinan vida media medicamentos liposomales. Clarificación rápida liposomas cuerpo reduce duración acción e índice terapéutico. Anexar polímeros hidrofílicos (PEG) liposomas disminuye tasa clarificación resuelve desafío. También posible ajustar fluidez y tasa liberación membrana liposoma añadiendo moléculas colesterol.

Aplicación liposomas administración fármacos puede llevar cambios farmacocinética fármacos. Capacidad liposomas cambiar propiedades farmacocinéticas diversos fármacos/medicamentos uno beneficios significativos DDS. Proceso clarificación/eliminación liposomas: estructuras liposomales afectadas proteínas plasmáticas tras administración. Ej: tras inyección NP liposomales, opsoninas adsorbidas superficie liposomas. Opsoninas: proteínas plasmáticas (inmunoglobulinas, fibronectina). Presencia opsoninas superficie liposomas resulta eliminación por MPS, sección significativa eliminación diversos fármacos sangre/fluidos corporales. También clarifican liposomas mediante unión receptores (complemento C3b, Fc) complejo opsoninas-liposomas. Tejidos/células diversos (células Kupffer hígado, macrófagos bazo, médula ósea, ganglios linfáticos) involucrados clarificación NP liposomales.

Según definición IUPAC, farmacodinámica: estudio impacto farmacológico compuestos sistemas vivos y consecuencias bioquímicas/fisiológicas. Aumento elusión identificar agentes terapéuticos encapsulados liposomas reconocido beneficio farmacodinámico liposomas.

Características fisicoquímicas influyen significativamente farmacología fármacos liposomales. Tamaño partícula, carga eléctrica membrana, composición lípidos membrana: propiedades que afectan farmacocinética/farmacodinámica. (1) Relación directa tamaño partícula NP (incluyendo liposomas) y tasa clarificación. Aumentar tamaño NP aumenta tasa eliminación sistema inmunitario/células MPS. (2) Carga neta membrana liposoma consecuencia carga eléctrica fosfolípidos y otras partículas constituyentes. Aumento carga membrana asociado tasas clarificación aumentadas. (3) Composición lípidos membrana y otras características estructurales (radio núcleo hidrofílico) afectan notablemente farmacocinética fármacos liposomales.

Más importante: hipotetizado que distintos tipos liposomas exhiben cinética/dinámica fármaco distintas según estructuras. Tasa liberación fármaco también depende número bicapas fosfolípido y contenido fármaco cargado. Contingente diámetro hidrodinámico, volumen total, otras propiedades farmacocinéticas.

Vía administración fármacos liposomales

Como muchos fármacos, medicamentos liposomales NP administrables amplia variedad vías. Consumo oral y distintos métodos inyección (intravenosa IV, inyecciones locales) entre vías comunes. Uso NP (incluyendo liposomas) administración fármacos vía oral destacado estrategia efectiva: NP aumentan biodisponibilidad medicamentos, mejoran interacción células, previenen modificaciones estructura molecular fármaco por enzimas/jugos gástricos tracto gastrointestinal. Además, capacidad mejorar liberación moléculas remediales capas mucosas/epidérmicas y proteger fármacos cambios no deseados durante efecto primer paso. Inyección IV vía principal administración muchos fármacos liposomales aprobados FDA/otras autoridades. Subcutánea (SC), intradérmica (ID), intraperitoneal (IP), intramuscular (IM), clasificadas inyección local, también usadas administración fármacos liposomales.

Destino fármacos liposomales in vivo y mecanismo acción direccionamiento

Tras administración fármacos liposomales, alcanzan lesiones patológicas sitio diana a través torrente sanguíneo y acumulan allí. Mecanismo acción fármacos liposomales tumores inicia con acumulación sitio diana, captación por células tumorales, liberación fármacos libres. Tras entrar cuerpo, fármacos liposomales alcanzan tumores través diversos mecanismos direccionamiento e interactúan células de diferentes maneras. Mecanismos direccionamiento tumor: pasivo y activo. Direccionamiento pasivo: mecanismos liposomas se acumulan espontáneamente sitio tumoral e interactúan células diana sin ligando específico. Efecto permeabilidad y retención mejorada (EPR) sugerido mecanismo pasivo más crítico. Acumulación espontánea NP terapéuticas y fármacos liposomales sitio tumoral = efecto EPR. Fenómeno atribuible naturaleza permeable vasos tejido tumoral vs capilares tejido normal, permeables moléculas/NP. Conduce acumulación compuestos fármaco tejidos y efecto EPR. Destino final fármaco fluido intracelular/citoplasma células tumorales depende factores: mecanismo liberación, constituyentes nanotransportador, estructura molécula. Tejido sano: número y forma capilares proporcionados/normales. Órganos cancerosos: número y estructura capilares mayores/deformadas por angiogénesis. Estructura capilares tumoral destruida, células falange endoteliales disminuidas. Resultado: volumen fluido plasma filtrado espacio intercelular aumentado. Tejido sano: células falange capilares retienen adhesiones estrechas, impiden NP, moléculas pequeñas, fármacos liposomales filtrar espacio intercelular. Efecto EPR capilares cancerosos vs vasos tejido normal/ sano ilustrado figura 7.

Direccionamiento activo: atraído considerable atención por efectividad y alta especificidad. Incluye diversos tipos, objetivo general reducir impactos off-target NP liposomales células sanas/tejidos no diana. Moléculas (anticuerpos monoclonales, moléculas pequeñas, péptidos señal, vitaminas, carbohidratos particulares, glicolípidos, aptámeros) usadas modificación superficie liposomas. Direccionamiento activo subdividido según diversas características. Dos categorías generales:

1. Direccionamiento receptores célula tumoral/tejido canceroso: conjugar moléculas específicas superficie membrana liposomas, permitiendo unir receptores especiales/sobreexpresados células cancerosas. En células cáncer, upregulación genes causa aumento expresión receptores superficie celular respuesta demandas metabólicas proliferación rápida. Direccionamiento activo: modificaciones moleculares específicas para receptores sobreexpresados: receptor folato (FR), receptor transferrina (TfR), receptor factor crecimiento epidérmico (EGFR). Receptor folato: aumentar captación ácido fólico. Receptor transferrina: une transferrina (molécula libre 80 kDa suero) causa endocitosis glicoproteína monomérica. Receptores EGFR: clase quinasas tirosina involucradas procesos celulares (diferenciación/reparación tejidos). Expresión EGFR en cáncer aumentada por involucración angiogénesis, proliferación, metástasis.
2. Utilizar microambiente tumoral como diana: cambios superficie liposomas explotados para dirigirse péptidos señal u otros receptores microambiente células cancerosas. Inhibe crecimiento células tumorales y metástasis, previene variaciones genotípicas/fenotípicas células endoteliales neo-vasculares, controla resistencia fármacos. Receptores microambiente tumoral: factor crecimiento endotelial vascular (VEGF), proteína adhesión celular vascular (VCAM), metaloproteasas matriz, integrina.

Captación celular NP terapéuticas y efecto fármacos liposomales en células diana: acciones e interacciones

Liposomas dirigen células tumorales pasiva/activamente. Tras llegar células cancerosas y microambiente tumoral vía mecanismo direccionamiento, liberan contenido terapéutico y ejercen efectos varios mecanismos. Composición lipídica, carga superficial membrana, tipo cáncer, tipo células diana, presencia ligandos específicos membrana liposoma influyen interacción célula-liposooma. Figura 8 ilustra tipos interacciones liposomas-células diana. Tras inyección, liposomas fármacos viajan tejidos vasos sanguíneos y llegan células diana según ligandos superficie. Unen receptores celulares via ligandos = absorción específica. Liposomas sin receptor también adheren superficie célula por atracciones moleculares, fuerzas electrostáticas, interacciones moleculares = absorción no específica. Tras unión liposoma-célula, agente terapéutico liberado citoplasma, efectos producidos distintas vías. Nanotransportadores liposomales fusionan totalmente membrana plasmática célula liberando fármaco. Compuestos fármaco también liberados liposoma a célula y entran por micropinocitosis o difusión pasiva sin fusión. Liposomas interactúan directamente célula o intercambian fragmentos lipídicos membrana celular procesos mediados proteínas. Simultáneamente, fármaco actúa célula ejerce efectos terapéuticos liposoma. Algunos liposomas entran endocitosis (específica/no específica). Liposomas penetran célula vía esta vía pueden tener diversos destinos: combinarse lisosomas; enzimas lisosomales afectan estructura fármaco reduciendo pH fagosoma; liposomas liberan fármaco fusionándolo membrana celular o endocitosis, tras lo cual medicamentos ejercen efecto terapéutico. Todas formas posibles penetración liposoma célula y ejercicio efecto representadas comparadas figura 8.

Medicamentos NP también sufren endocitosis, pinocitosis, fagocitosis por células diana. Endocitosis: compuestos espacio extracelular acercan membrana celular y entran como vesícula. Pinocitosis (endocitosis fluido): moléculas pequeñas/suspensiones introducidas célula vesícula creando invaginación membrana. Pinocitosis frecuente células humanas absorber gotas grasa. Estudio inmunológico Yuriko Tanaka et al.: antígenos acoplados liposomas pinocitosis realizada por células presentadoras antígeno (APC). Demostró liposomas sufren pinocitosis. Fagocitosis: partículas >0,5 µm englobadas células inmunes; puede ocurrir liposomas (especialmente MLV y liposomas >500 nm). Jitendra N. Verma et al. confirmaron fagocitosis liposomas estudio fagocitosis liposomas antígenos malaria por macrófagos.

Sarcoma Kaposi, instancia exitosa aplicaciones fármacos liposomales

Sarcoma Kaposi: cáncer multifocal progresivo anti-proliferativo, principalmente sarcoma endometrial. Más común pacientes VIH sistema inmune debilitado. Frecuente tejido piel, puede involucrar otros tejidos. Trastorno llamado sarcoma mucocutáneo. Liposomas larga circulación modificados útiles. Liposomas dirigen pasivamente células tumorales. Efecto EPR y unión específica aumentan concentración fármaco terapéutico tejidos cancerosos 5–11 veces vs piel normal. Doxorrubicina usada tratar enfermedad. Encapsulación doxorrubicina en liposomas (PEGilados prolongar vida media) previene exposición tejidos normales fármaco. Reduce captación fármaco tejidos sanos sensibles doxorrubicina (corazón). Forma liposomal doxorrubicina, Doxil, fármaco antraciclina aprobado administración clínica US-FDA. Trata sarcoma Kaposi relacionado SIDA y mieloma múltiple. Doxil mejor eficacia terapéutica y menos toxicidad doxorrubicina libre, atribuible capacidad dirigirse tumores indirectamente. Direccionamiento pasivo por fuga vasos tumorales y efecto EPR. Liposomas unilamelares Doxil <100 nm, usados tratar diversos cánceres. Análisis probaron concentración doxorrubicina libre menor que Doxil sitio tejido diana. Ogawara et al. investigaron efecto Doxil (doxorrubicina unida liposomas PEG) células cáncer ratones macho: PEG liposomal doxorrubicina (Doxil) efectiva tanto grupos C26 resistentes como sensibles doxorrubicina. Resalta significación explotación NP liposomales: consumibles superar resistencia células cáncer agentes quimioterapia comunes bajo costo sin investigaciones largas descubrir nuevos compuestos terapéuticos clínicos. Aplicación NP (liposomas) administrar doxorrubicina tejidos tumorales ampliamente investigada. Encapsulación sustrato transportador ABCB1 (superfamilia transportador cassette ATP B miembro 1) doxorrubicina en liposomas aumenta captación fármaco y mejora distribución intracelular células cancerosas, especialmente células expresando ABCB1. Estructura simple Doxil figura 9.

Además, nanomateriales liposomales explotables tratamiento enfermedades infecciosas. Infección fúngica sistémica: condición desafiante tratada anfotericina B, altamente tóxica células renales. Uso anfotericina B encapsulada liposomas reduce toxicidad vs forma libre. Liposomas unilamelares usados encapsular agente. Probado anfotericina B liposomal más efectiva forma libre. Formulación altera biodistribución anfotericina B, como fármacos anticancerígenos, arregla mecanismo acción y aumenta concentración dosis efectiva tejido diana. AmBisome, forma liposomal anfotericina B, aprobado administración pública. Otros fármacos liposomales aprobados (antifúngicos a agentes terapéuticos cáncer) resumidos tabla 1.

Aunque aplicación NP liposomales tratar cáncer aclamada solución viable administración fármacos afectar células tumorales, administración fármacos tejidos cancerosos sistema nervioso central (SNC) sigue reto significativo. Administración fármacos células SNC enfrenta turbulencias por barrera hematoencefálica (BHE). Problema parcialmente solucionable desarrollando nuevos métodos y usando compuestos lipídicos.

Nanopartículas liposomales en fase investigación para fines terapéuticos

Liposomal siRNA

ARN: molécula genética funciones variadas (traducción, transcripción). Descubrimiento ARN interferente pequeño (siRNA) avance significativo biología última década. siRNA sintéticos utilizables dirigir oncogenes y ARNm. También aplicables genes contribuyen carcinogénesis, proliferación, metástasis células tumorales o resistencia quimioterapias/radiación estándar. Método moderno terapia cáncer. NP administrar siRNA deben poseer biodegradabilidad, gran biodistribución, baja toxicidad. Liposomas ofrecen todas, candidato prometedor DDS. siRNA unidos NP basados lípidos neutros bien aislados liposomas. Influyen receptor tipo-A efrina 2 (EphA2), quinasa adhesión focal (FAK), neuropilina-2, Interleucina 8 (IL-8), TMRRS/ERG, factor elongación 2 quinasa (EF2K) o vías Bcl-2. Tras mecanismo, efecto antitumoral observado contra cáncer ovario, colon, mama, etc. Numerosos estudios administración siRNA liposomas; lípido catiónico Dioleoil-3-trimetilamonio propano (DOTAP) ampliamente usado estructura liposomas. Alta carga positiva DOTAP tóxica células; estimula hemólisis celular y reduce biocompatibilidad final. Desafía aplicación lípido composición liposomas administración siRNA.

Nanopartículas liposomales curcumina

Liposomas conjugados curcumina otra instancia uso NP liposomales. Curcumina: polifenol natural hidrofílico abundante Curcuma longa, preparada extracción cúrcuma. Efecto anticancerígeno curcumina bien indicado contra muchas células tumorales (cáncer mama, carcinoma hepático, próstata, etc.). Mecanismo principal: interferir traducción proteínas (Bcl-xl) regular apoptosis influyendo proceso, controlar liberación especies reactivas oxígeno (ROS) y citocromo, regular factores moleculares (ciclina) afectan ciclo celular. Curcumina daña ADN nuclear/mitocondrial células cáncer hígado, disruptando función. Comparado curcumina libre, liposomal curcumina mejora farmacocinética/farmacodinámica reduciendo dosis requerida dirigirse tumores. Matheus Andrade Chave et al. exploraron liposomas curcumina insertando moléculas curcumina liposomas MLV. Síntesis liposomal curcumina y estructura curcumina figura 10.

Liposomas investigación terapéutica sintetizables diversos métodos. Qiao Wang et al. usaron ultrasonicación e hidratación película lipídica sintetizar liposomas larga circulación daidzeína (DLCL). Xiaoyuan Ding et al. usaron hidratación película lipídica sintetizar liposomas sensibles pH modificados aptámero y Au-NP (Apt-Au)-morina. Resultados: alta biocompatibilidad e insignificante toxicidad estructuras liposomales, destacadas opción viable direccionamiento selectivo tumores.

Otras NP liposomales en fase investigación

Varios fármacos liposomales sintetizados y usados diversos medicamentos fase investigación. CPX-1: encapsulando agentes antitumorales irinotecán y floxuridina (ratio molar 1:1) en liposomas, diseñado tratar cáncer colorrectal avanzado. Fase II investigación. Lipovaxin-MM: NP liposomal momento fase I preparado colocando antígenos melanoma en liposomas, principalmente inmunoterapia melanoma maligno. También bajo investigación.

Conclusión

Como estructuras esféricas en líquidos, liposomas opción prometedora terapia cáncer y administración fármacos, así como imagen, manejo enfermedades. Revisando pros/contras liposomas, científicos podrán mejorarlos futuras investigaciones.

Oportunidades y desafíos uso liposomas: característica conveniente similitud morfológica células (presencia fosfolípidos) y aumento eficacia fármacos. Punto negativo: fosfolípidos liposomales pueden sufrir hidrólisis/oxidación problemáticas. Otros pros: mayor estabilidad fármaco encapsulado, menor contacto tejidos sensibles moléculas terapéuticas, menor toxicidad fármaco, mejor propiedades farmacocinéticas/farmacodinámicas, capacidad regular tasa liberación fármaco, potencial estructura aceptar modificación química deseada. Contrario oportunidades, desafíos: fuga/encapsulación no intencional fármacos, baja bioactividad liposoma, solubilidad disminuida, clarificación rápida liposomas convencionales sangre por sistema reticuloendotelial (RES), problemas por administración intravenosa continua o inyección local.

Además examinar ventajas/desventajas liposomas, considerar mecanismo acción direccionamiento adecuado. Direccionamiento pasivo considerado mecanismo beneficioso por abundante evidencia/experiencia clínica. Aumenta tiempo circulación fármacos liposomales. Problema: entrega fármaco no específica y barreras fisiológicas. Direccionamiento activo: mayor especificidad entrega, posibilidad superar células tumorales quimiorresistentes, reducir efectos off-target. Dificultad: identificar sitios unión precisos células cancerosas y falta evidencia adecuada uso anterior → altibajos aplicación.

Liposomas candidatos razonables elevar eficacia agentes anticancerígenos actuales y prevenir resistencia fármacos. Investigación futura enfocarse en investigación profunda propiedades estructuras liposomales. Para sondear encapsulación fármacos NP terapéuticas (incluyendo liposomas), requeridos exámenes mucho más detallados.

Abreviaturas

WHO:

Organización Mundial de la Salud

VNPs:

Nanopartículas virales

NPs:

Nanopartículas

US FDA:

Administración de Alimentos y Medicamentos EE. UU.

DDSs:

Sistemas de administración de fármacos

PC:

Fosfatidilcolina

SM:

Esfingomielina

PS:

Fosfatidilserina

PE:

Fosfatidiletanolamina

ULVs:

Vesículas unilamelares

OLVs:

Vesículas oligolamelares

MLVs:

Vesículas multilamelares

SUVs:

Vesículas unilamelares pequeñas

RBF:

Matraz de fondo redondo

LNs:

Nanopartículas liposomales

MPS:

Sistema fagocítico mononuclear

PEG:

Polietilenglicol

PEOZ:

Poli[2-etil-2-oxazolina]

PETOXylated:

Poli[2-etil-2-oxazilado]

PMOZ:

Poli[2-metiloxazolina]

HDL:

Lipoproteína de alta densidad

LDL:

Lipoproteína de baja densidad

SCLC:

Cáncer microcítico de pulmón

GRPR:

Receptor liberador de gastrina

Anti-EpCAM:

Anti-molécula de adhesión epitelial

IUPAC:

Unión Internacional de Química Pura y Aplicada

I.V.:

Intravenosa

S.C.:

Subcutánea

I.D.:

Intradérmica

I.P.:

Intraperitoneal

I.M.:

Intramuscular

EPR:

Permeabilidad y retención mejoradas

fR:

Receptor folato

TfR:

Receptor transferrina

EGFR:

Receptor factor crecimiento epidérmico

VEGF:

Factor crecimiento endotelial vascular

VCAM:

Proteína adhesión celular vascular

APC:

Células presentadoras antígeno

ABCB1:

Transportador cassette ATP superfamilia B miembro 1

HSPC:

Fosfatidilcolina soja hidrogenada

DSPG:

1,2-Distearoil-sn-glicero-3-PG

DOPC:

Dioleoilfosfatidilcolina

DPPG:

1,2-Dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfoglicerol

DSPC:

1,2-Distearoil-sn-glicero-3-fosfocolina

AML:

Leucemia mieloide aguda

ALL:

Leucemia linfocítica aguda

DSPE:

1,2-Distearoil-sn-glicero-3-fosfoetanolamina

DOPE:

Dioleoilfosfatidiletanolamina

EPG:

Gliceroles propoxilados esterificados

DMPC:

1,2-Dimiristoil-sn-glicero-3-fosfocolina

DOPS:

1,2-Dioleoil-sn-glicero-3-fosfo-L-serina

POPC:

1-Palmitoil-2-oleoil-sn-glicero-3-fosfocolina

DMPG:

1,2-Dimiristoil-sn-glicero-3-fosfoglicerol

MPEG:

Metoxipolietilenglicoles

CNS:

Sistema nervioso central

BBB:

Barrera hematoencefálica

siRNA:

ARN interferente pequeño

EphA2:

Receptor tipo-A efrina 2

FAK:

Quinasa adhesión focal

IL-8:

Interleucina-8

TMRRS/ERG:

Sistema receptor remoto móvil TROJAN/específico transformación eritroblasto

EF2K:

Quinasa factor elongación 2

DOTAP:

Dioleoil-3-trimetilamonio propano

ROS:

Especies reactivas oxígeno

DLDC:

Liposomas larga circulación daidzeína

RES:

Sistema reticuloendotelial