Nanoarcillas como pseudoanticuerpos potenciales para COVID-19
Resumen
A pesar de varios esfuerzos, el desarrollo de una vacuna eficaz para COVID-19 puede llevar mucho más tiempo. La medicina tradicional / natural, ya experimentada por humanos, podría ser una solución anterior. Teniendo en cuenta la experiencia del equipo de investigación en el uso de nanoarcillas como material de alta afinidad para la metástasis del cáncer, el tratamiento del melanoma y la regeneración ósea, proponemos utilizar estas nanoarcillas para la prevención / tratamiento de COVID-19. Debido a su alta afinidad, las nanoarcillas capturarían los virus antes de que estos últimos se comprometieran con la hACE2 humana. En este estudio, se realizaron simulaciones a nivel molecular y modelado de la interacción del pico de coronavirus y las proteínas hACE2 con y sin nanoarcillas. Los resultados mostraron un nivel muy alto de afinidad / cohesión entre el pico de SARS-CoV-2 y las nanoarcillas en comparación con el que existe entre el primero y el hACE2. Partimos de la premisa de que estas nanoarcillas, dado que ya se utilizan como portadores de fármacos, también podrían inyectarse como medicamentos "arcillosos solos". También se han proporcionado recomendaciones para futuros estudios in vitro e in vivo.
Antecedentes
La aparición repentina y la rápida propagación del nuevo coronavirus, el SARS-CoV-2, han afectado significativamente la salud y la vida de los seres humanos, además de afectar de manera crítica a la economía mundial. El pico S del SARS-CoV-2 se une con alta afinidad a la enzima convertidora de angiotensina humana 2 (hACE2) y la utiliza como receptor de entrada para invadir las células diana (Fig. 1a, b) [1]. La proteína espiga de la superficie del virus media la entrada del coronavirus en las células hospedadoras. La proteína pico del SARS-CoV-2 contiene un dominio de unión al receptor (RBD) que se reconoce explícitamente como su receptor hACE2 [2, 3]. La superficie de hACE2 contiene dos puntos calientes de unión a virus que son críticos para la unión de SARS-CoV-2 S. Varias mutaciones seleccionadas naturalmente en SARS-CoV-2 RBD rodean estos puntos críticos y regulan la infectividad, patogénesis y transmisiones entre especies y de persona a persona del SARS-CoV-2 [2, 4, 5].
Esquemas del ataque de SARS-CoV-2 en hACE2 humano y la subsiguiente respuesta del sistema inmunológico. un , b RBD uniendo hACE2 sin interferencia. c RBD complejado con el anticuerpo en el sitio de unión del receptor, por lo tanto, compite con hACE2. d RBD complejado con RBD en un sitio diferente al lugar donde se une el receptor, lo que da como resultado la alteración de la estructura de RBD y la interrupción del bloqueo y la unión de la llave de RBD a hACE2
En la actualidad, no existen vacunas o medicamentos clínicamente aprobados que se dirijan específicamente al SARS-CoV-2. Siguiendo el protocolo real de desarrollo de una vacuna, puede llevar mucho más tiempo llegar a una vacuna eficaz. Existe mucho interés en el desarrollo de anticuerpos terapéuticos contra el SARS-CoV-2. Sin embargo, a pesar de muchos esfuerzos, estos anticuerpos aún no se han descubierto [6] excepto en unos pocos ensayos [7]. Un ensayo mostró la potente neutralización del SARS-CoV-2 al unirse al RBD de su glicoproteína S [8]. En este ensayo [8], cócteles de anticuerpos, se recomienda una mezcla de diferentes anticuerpos debido al mayor efecto de neutralización que tiene sobre el SARS-CoV-2. Sin embargo, el uso de anticuerpos en el pasado de pacientes convalecientes de SARS-CoV para tratar la infección por SARS-CoV ha mostrado reacciones adversas en los pacientes como el Aumento Dependiente de Anticuerpos (ADE) que causa un aumento de la infectividad viral y otras respuestas inmunes dañinas [7]. Además, en base a la experiencia con los esfuerzos de desarrollo de vacunas para el SARS-CoV y MERS, las posibilidades de que se materialicen los esfuerzos que se están realizando para el SARS-CoV-2 parecen bastante escasas. Por lo tanto, las medicinas naturales / tradicionales que tienen un historial de consumo / ingestión segura por parte de humanos podrían considerarse como una de las opciones de tratamiento para el SARS-CoV-2. Al ser un material natural y un historial de uso / consumo humano, sugerimos que se utilicen “nanoarcillas altamente cargadas” como bloqueadores de coronavirus e inhibidores de la entrada mediada por picos en las células humanas.
Las nanoarcillas, materiales naturales de tamaño nanométrico que se originan a partir de minerales de las rocas sedimentarias, tienen una afinidad muy alta por las bacterias y los virus [9]. Debido a la sustitución isomorfa en su estructura molecular, estas nanoarcillas exhiben deficiencia de carga en sus superficies. Esta deficiencia de carga en sus superficies es neutralizada por las moléculas de agua y los cationes disueltos (Fig. 2). La estructura cargada y la gran superficie de las nanopartículas de arcilla les confieren afinidad por las entidades cargadas, como las que se encuentran en las superficies bacterianas y las toxinas bacterianas. Sus distintas propiedades biomédicas incluyen una alta absorción, la capacidad de engullir microbios y ninguna toxicidad. Cada uno de los minerales de arcilla eléctricamente activos tiene su morfología, características y comportamiento de interacción distintos. La aplicación biomédica más estudiada de las nanoarcillas incluye que sirvan como portadores y complejos de fármacos contra el cáncer como el 5-fluorouracilo y el trastuzumab [11,12,13,14,15,16,17]. Por tanto, han sido una posible medicina alternativa para varias enfermedades [18,19,20,21,22]. Las nanopartículas de arcilla, debido a su naturaleza adhesiva, también se han utilizado como vehículos para medicamentos de liberación sostenida [15, 23]. Las nanoarcillas también se han utilizado con éxito para adsorber y tratar el rotavirus bovino y el coronavirus bovino [24]. Los investigadores [25] intercalaron metotrexato (MTX), un agente contra el cáncer, en la arcilla aniónica para crear un fármaco nanohíbrido. Utilizaron la coprecipitación y la subsiguiente metodología hidrotermal para preparar este nanohíbrido bidimensional de fármaco-arcilla químicamente, estructural y morfológicamente bien definido. Los investigadores [26] descubrieron que debido a la biocompatibilidad y la alta capacidad de carga, la nanoarcilla de bentonita podría usarse para la preparación de los vehículos de administración de fármacos. En este estudio, prepararon un complejo de nanoarcilla de doxorrubicina-bentonita (complejo DOX-Bent) para formar un sistema de administración de fármacos de liberación sostenida para la quimioterapia intratumoral del melanoma. Como la arcilla de montmorillonita se está estudiando recientemente para su uso como aditivo y material portador de fármacos, estos compuestos de nanoarcillas atraen su uso en varias formas de dosificación, principalmente para la liberación controlada del fármaco [27]. Los investigadores [28] también descubrieron que las nanoarcillas se pueden utilizar en sistemas de administración de fármacos (DDS) funcionales duales recientes para tener eficacia en la administración de fármacos y reducir así la toxicidad de la doxorrubicina (DOX) que se utiliza para el tratamiento del cáncer de tiroides. Utilizando una biblioteca de 12 dendrímeros Janus anfifílicos anfifílicos de un solo tipo, los investigadores [29] desarrollaron una plataforma de vesículas de dendrímerosomas autoensamblables sensibles a la luz. Al igual que las nanoarcillas, las nano vesículas orgánicas que imitan virus bioactivos modificados en la superficie de (glico) dendrímerosomas tienen modificaciones estructurales que contribuyen a manifestar el SARS-CoV-2 y las interacciones moleculares patógenas del huésped que ayudan al virus a escapar del sistema inmunológico humano. [30].
un Imagen SEM y b la estructura molecular correspondiente de Na-montmorillonita que muestra la configuración, sustitución isomorfa, deficiencia de carga y cationes entre capas (de [10])
A través de una considerable investigación previa, desarrollamos la caracterización básica y el modelado del comportamiento de los minerales arcillosos cargados [31,32,33] y sus aplicaciones en el control de la metástasis del cáncer [10], estudios in vitro e in vivo sobre el tratamiento del melanoma [34]. y los estudios de deposición de calcio / regeneración ósea [35]. En un estudio anterior de los autores [35], se demostró que las nanopartículas de arcilla tenían una alta afinidad por las superficies cargadas. La alta afinidad de atracción de las nanoarcillas y la mayor atracción de adhesión inespecífica de las células cancerosas hacen que las nanoarcillas sean candidatos favorables para controlar la metástasis del cáncer. En ese estudio, demostramos el posible uso de dos minerales arcillosos cargados para controlar la metástasis de las células cancerosas:Na-montmorillonita (SWy-3) y palygorskita (PFl-l). Además de los hallazgos de la investigación previa de los autores [35] sobre el uso de estas nanoarcillas para el control de la metástasis del cáncer, también, a través de estudios in vitro e in vivo, establecimos que estas nanoarcillas tienen efectos inhibidores sobre el melanoma. células cancerosas, principalmente sobre la proliferación y viabilidad celular [34]. En estos estudios previos, además de los experimentos de laboratorio, también se realizaron simulaciones a nivel molecular sobre las interacciones de la nanoarcilla y las células. Estas simulaciones proporcionaron la evaluación del nivel relativo de cohesión / afinidad en las interacciones con y sin nanopartículas de arcilla.
Basándonos en toda la experiencia anterior de los autores sobre el potencial de alta afinidad de las nanoarcillas, proponemos que las nanoarcillas podrían imitarse como anticuerpos y, por lo tanto, atraer y engullir a los coronavirus antes de que se involucren con hACE2 humano. Este documento es un primer paso hacia el establecimiento de esta percepción a través de un enfoque de simulación y modelado a nivel molecular. Sobre la base de los resultados de las simulaciones a nivel molecular, también se proporciona un resumen de las recomendaciones para las próximas fases de la investigación in vitro e in vivo. Dado que estas nanoarcillas también se están utilizando con éxito como portadores de medicamentos, también partimos de la premisa de que también pueden inyectarse / ingerirse como medicamentos “arcillosos solos” y, por lo tanto, hemos propuesto una metodología tentativa de administración de nanoarcillas para este propósito.
Materiales:moléculas
Selección y formulación de SARS-CoV-2 y hACE2
Las moléculas de SARS-CoV-2 pico S y hACE2 se adquirieron del sitio web del banco de datos de proteínas RCSB [36, 37, 38]. Los modelos moleculares de SARS-CoV-2 spike S y hACE2 formulados en el software Materials Studio [39] se muestran respectivamente en la Fig. 3a, b. Antes de someterse a las simulaciones, estas moléculas se cargaron mediante el método de equilibrio de carga QEq del software.
Modelos de nivel molecular de a Pico de SARS-CoV-2, b hACE2 y c Cristalito de Na-montmorillonita formulado en el software Materials Studio
Selección y formulación de cristalita nanoarcilla
La Na-montmorillonita, uno de los miembros más activos del grupo de minerales arcillosos de la esmectita, fue seleccionada para el estudio. La Na-montmorillonita es una esmectita de arcilla filosilicato estratificada (Fig. 2). En la forma coloidal, el espacio entre las capas vecinas puede contener cationes de sodio, calcio o magnesio libres que son atraídos electrostáticamente a superficies externas cargadas negativamente [40]. En su estado de polvo seco, Na-montmorillonita existe como escamas / hojas equidimensionales con dimensiones de aproximadamente 0.5 × 0.5 × 0.001 micrones (Fig. 2a). Estas cargas negativas en sus superficies intermedias se equilibran con los cationes. Como coloides, los cationes de las capas intermedias se disocian de las partículas de arcilla y se asocian con las otras superficies cargadas negativamente. Estas partículas también tienen bordes cargados positivamente debido a la presencia de enlaces rotos en sus extremos. La morfología y otras características de estas nanoarcillas se proporcionan en la Tabla 1, mientras que la formulación de sus cristalitos en el software Materials Studio se explica a continuación.
En el software, los cristalitos de Na-montmorillonita se formularon basándose en propiedades fundamentales como CEC, cationes intercambiables y cargas entre capas (Tabla 1). El tamaño del tamaño molecular / cristalito se seleccionó en función de los resultados del análisis del tamaño de partícula utilizando la técnica de dispersión dinámica de luz (DLS) [10]. La forma final de cristalita de arcilla creada en el software se muestra en la Fig. 3c. Después de la preparación de estos cristalitos en el modo de diseño del software utilizando las propiedades inherentes, estos se cargaron utilizando el método de equilibrio de carga QEq del software.
Métodos:simulaciones de nivel molecular
Esta parte del estudio consistió en la simulación y evaluación de las interacciones del pico S del SARS-CoV-2 con cristalitos de arcilla y con hACE2. Aunque estos modelos pueden no ser la réplica completa de las condiciones in vitro reales, se han incorporado con todas las interacciones esenciales y son bastante adecuados para el estudio relativo y comparativo previsto.
En el software, la sorción y simulaciones de las configuraciones formuladas de SARS-CoV-2 S, cristalitos de Na-montmorillonita y hACE2 se llevaron a cabo utilizando técnicas de Monte Carlo (MC) y mecánica molecular (MM). La mejora de la afinidad en todas las configuraciones simuladas se evaluó en términos de la densidad de energía cohesiva calculada (CED), considerándose la CED como una medida de la cohesión del sistema molecular. Debido a los cálculos de gran tamaño involucrados en las simulaciones, estos cálculos se llevaron a cabo utilizando las instalaciones de computación de alto rendimiento (HPC) en KFUPM, KSA. La metodología general y la elección de métodos particulares y los parámetros de simulación se basaron en investigaciones previas de los autores [41,42,43,44,45,46,47], mientras que se detalla en la sección siguiente.
Interacciones de pico (S) de SARS-CoV-2 con hACE2 y cristales de arcilla
Para simular la interacción de SARS-CoV-2 S con cristalitos de arcilla, se absorbieron varios números de cristalitos de arcilla de Na-montmorillonita en el modelo de SARS-CoV-2 S. Para estas simulaciones de sorción, se seleccionó el método Metropolis Monte Carlo en el módulo de sorción del software. En cada paso de sorción, los cristalitos de arcilla ocupan espacios alrededor del modelo de pico S para reducir la energía general del complejo. El número requerido de cristalitos se absorbió en un máximo de 25.000 pasos, y luego, la energía del sistema se minimizó utilizando el módulo Forcite del software basado en los principios MD. El proceso de sorción similar se repitió para el modelado de interacción de la molécula de pico de SARS-CoV-2 con hACE2. En este proceso, las moléculas de hACE2 se absorbieron alrededor del RBD del pico S del SARS-CoV-2. Una vez finalizado el proceso de sorción, la energía de la formulación se minimizó mediante el módulo del software basado en MD.
El módulo Forcite del software que incorpora el conjunto NPT (número constante de partículas, presión y temperatura) se utilizó para simulaciones de MD con un campo de fuerza universal modificado [41]. Las simulaciones se realizaron durante 5 a 30 ps con un intervalo de 0.5-fs o hasta que se obtenga un volumen constante. Se utilizó un termostato Berendsen con una constante de caída de 0,1 ps para controlar la temperatura durante la simulación. Durante las simulaciones de MD, la temperatura supuesta se mantuvo constante a 310 K (37 ° C) con una presión atmosférica (100 kPa). Se utilizó un barostato Berendsen con una constante de desintegración de 0,1 ps para controlar la presión del sistema. La metodología Berendsen se consideró como la más apropiada para los monocristalitos después de varios ensayos con otros termostatos y barostatos disponibles en el software. En el método de Monte Carlo, los parámetros para las relaciones de intercambio, conformación, rotación, traslación y recrecimiento se seleccionaron como 0.39, 0.2, 0.2, 0.2 y 0.2 respectivamente con las probabilidades correspondientes como 0.39, 0.2, 0.2, 0.2 y 0,2. Las amplitudes adaptadas para rotación y traslación fueron 5 ° y 1 Å, respectivamente.
Medición de densidad de energía cohesiva (CED)
En este estudio, la evaluación del nivel de afinidad / unión en los cristalitos de arcilla de SARS-CoV-2 y los complejos de SARS-CoV-2-hACE2 se midió a través de los cambios en el CED. Luego de la sorción de cristalitos de arcilla y el posterior desempeño de la dinámica molecular de cada una de las configuraciones, se determinó el CED utilizando la opción de densidad de energía cohesiva del módulo Forcite del software. Los autores han experimentado que el concepto de CED, que consiste en los CED totales, de van der Waals y electrostáticos, puede explicar con bastante precisión los diversos procesos e interacciones a nivel molecular y simular el grado de afinidad / unión creada entre los complejos simulados [41,42 , 43, 44, 45, 46, 47]. Cuantitativamente, la CED se define como la cantidad de energía necesaria para la transición de 1 mol de material de la fase líquida a la gaseosa. También es una medida de la afinidad / atractivo mutuo de las moléculas y se expresa como fuerzas electrostáticas y de van der Waals, promediadas sobre un conjunto NPT.
En el módulo de Forcite, se evaluaron las energías de van der Waals utilizando cortes basados en átomos. En este método, las interacciones sin enlace simplemente se calculan a una distancia de corte y las interacciones más allá de esta distancia se ignoran. Para evitar las discontinuidades causadas por cortes directos, la mayoría de las simulaciones utilizan una función de conmutación para desactivar las interacciones sin enlace en un rango de distancias sin problemas. Un potencial efectivo se crea multiplicando el potencial real por la función de suavizado. La elección de la función en el rango intermedio es crucial y debe ser continuamente diferenciable en esta región para que se puedan calcular las fuerzas. En este estudio, se utilizó una función de suavizado de splines cúbicos con un ancho de spline de 1 Å y una distancia de corte de 12,5 Å.
Resultados y discusiones
La configuración final del complejo SARS-CoV-2 S-hACE2 se muestra en la Fig. 4a, mientras que los complejos entre el pico de SARS-CoV-2 y diferentes números de cristalitos de arcilla Na-montmorillonita se muestran respectivamente en la Fig. 4b, c. Para fines de comparación, los CED totales de varias proporciones / números de los cristalitos de arcilla en el pico de SARS-CoV-2 y la interacción de este último con hACE2 se representan en la Fig. 5.
Resultados de la simulación de nivel molecular en el software Materials Studio. un SARS-CoV-2 S y hACE2 (CED =1 J / cm 3 ), b Modelo de SARS-CoV-2 S que interactúa con doce cristalitos de Na-montmorillonita (CED =28 J / cm 3 ) y c Modelo de SARS-CoV-2 S que interactúa con veinticuatro cristalitos de Na-montmorillonita (CED =154 J / cm 3 ):Obtenido mediante la técnica de sorción implementada en el software
Variación de la densidad de energía cohesiva (CED) para SARS-CoV-2 S-hACE2 y los complejos del primero con diferentes números de cristalitos de Na-montmorillonita
Basándonos en nuestra experiencia, hemos planteado la hipótesis de que las nanoarcillas, debido a sus altas propiedades adhesivas, también podrían actuar como inhibidores del SARS-CoV-2. Pueden hacerlo asociándose fuertemente con el pico S presente en el SARS-CoV-2. Los resultados obtenidos de las simulaciones a nivel molecular de las interacciones indican que debido a la CED muy alta entre el SARS-CoV-2 y las nanoarcillas en comparación con el primero y hACE2 (Fig.5), podrían inhibir el SARS-CoV- 2 de comprometerse con hACE2. Además, también se podría concluir de la Fig. 5 que el grado de inhibición debido a las nanoarcillas aumenta en forma dependiente de la cantidad (dosis).
Interacciones de nanoarcilla con el pico S del SARS-CoV-2
Los autores, en sus investigaciones anteriores, han demostrado el papel de las nanoarcillas en la promoción de la adhesión entre las células cancerosas y su microambiente y, por tanto, en el control de la metástasis [10]. Las mediciones de adhesión de la mezcla 75/25 de Na-montmorillonita y paligorskita mostraron un aumento en la adhesión del 100% entre las células cancerosas y las proteínas de la matriz extracelular (Fig. 6a). En la Fig. 6b se muestra un SEM correspondiente de las nanoarcillas que se unen a las células Raji y las proteínas de fibronectina. Las imágenes de muestra se realizaron en modo SEM en un FEI ESEM-FEG XL-30 en la Facultad de Medicina Miller de la Universidad de Miami, Florida. Los autores también descubrieron en sus investigaciones anteriores que las atracciones electrostáticas, de van der Waals y ZP parecen dominar los procesos de adhesión [10]. Concluimos que los mismos mecanismos también habrían facilitado la unión de las superficies adhesivas de las nanoarcillas al pico de SARS-COV-2 (Fig. 7). ZP es una medida de la tendencia a la dispersión o floculación en forma coloidal, incluidas las interacciones con los otros constituyentes presentes en el medio de suspensión. Como regla general, un potencial zeta superior a 30 mV (positivo o negativo) indica una tendencia a la dispersión, mientras que un potencial zeta de menos de 5 mV generalmente da como resultado una aglomeración. Las mayores tendencias de dispersión ZP de las nanopartículas de arcilla utilizadas en el estudio (- 24 a - 32 mV) conducen a una mayor tendencia a la dispersión y, por lo tanto, a la generación de una mayor área de superficie que amplifica las interacciones con el pico de SARS-CoV-2. Aunque basadas en su ZP, las nanopartículas de montmorillonita de sodio tienen naturaleza hidrófila, en presencia de sales también promueven mecanismos de adhesión secundaria entre superficies hidrófobas e hidrófilas [10]. También debe tenerse en cuenta que estas nanopartículas de arcilla tienen una alta tendencia a la dispersión debido a su naturaleza hidrófila y a interacciones ácido-base (AB) de repulsión relativamente más altas (Tabla 1). La alta dispersión, a su vez, da como resultado la generación de una gran superficie para aumentar las interacciones atractivas. Las áreas de superficie más altas promueven atracciones más grandes debido a las atracciones de van der Waal y las fuerzas electrostáticas entre superficies con carga opuesta. Además, aunque en un grado relativamente menor, los bordes cargados positivamente de las partículas de Na-montmorillonita también se atraen eléctricamente al pico S.
un Resumen de las mediciones de la fuerza de adhesión entre el ensamblaje Raji-Raji-FN usando AFM, antes y después del tratamiento con varias proporciones de nanopartículas de arcilla de montmorillonita y palygorskita [10]. Las barras de error representan las variaciones en las pruebas. b Imagen SEM de la unión de células Raji y proteínas de fibronectina producidas por nanoarcillas
Tres posibles mecanismos de interacciones de la nanoarcilla de montmorillonita con el pico S del SARS-CoV-2:(1) Atracción electrostática entre los bordes de nanopartículas con carga positiva e iones de Na / Ca con superficies de virus con carga negativa. (2) Atracciones de Van der Waals. (3) Interacciones electrostáticas ZP
Los resultados de las simulaciones a nivel molecular para la interacción del pico S del SARS-CoV-2 con los cristalitos de arcilla (Fig. 5) también confirman los comportamientos de interacción anteriores. Se ha observado que la sorción de las nanopartículas de arcilla da como resultado la formación de fuertes campos de atracción de van der Waals que interactúan estrechamente. Estos campos de atracción de van der Waals crean un CED más alto de la configuración arcilla / SARS-CoV-2. El aumento sustancial de CED total después de la adición de cristalitos de arcilla (Fig. 5) también es un testimonio de una afinidad muy alta del SARS-CoV-2 con estas partículas en comparación con la afinidad del primero con hACE2.
Nanoarcillas como pseudoanticuerpos
Basándonos en todas las investigaciones actuales y pasadas de los autores, que establecen el potencial de alta afinidad de las nanoarcillas, partimos de la premisa de que las nanoarcillas podrían imitarse como anticuerpos y, por lo tanto, pueden atraer y engullir a los coronavirus antes de que se involucren con hACE2 humano. Los anticuerpos son glicoproteínas sintetizadas por las células plasmáticas como parte de la respuesta inmune adaptativa para ayudar a eliminar la infección del cuerpo. Los anticuerpos ayudan en la eliminación de la infección de múltiples formas, como la opsonización de patógenos para facilitar la fagocitosis, la activación del sistema del complemento, la aglutinación de microbios y la neutralización de virus y toxinas. Cuando se unen a las proteínas de la superficie viral, los anticuerpos evitan la entrada de los virus en la célula al evitar que los virus se adhieran a su receptor diana en la célula. La unión de anticuerpos puede ocurrir en diferentes sitios de la proteína de superficie, lo que lleva a varios mecanismos que causan el mismo efecto. En el caso del SARS-CoV-2, se han observado dos mecanismos de neutralización viral por anticuerpos [1, 48] y se muestran en la Fig. 1c, d. Uno de los mecanismos implica la unión directa de anticuerpos al sitio de unión del SARS-CoV-2-RBD, lo que hace que el anticuerpo compita con el receptor diana hACE2. Otro mecanismo implica la unión de anticuerpos a los otros sitios en RBD sin competencia con el receptor diana. Se ha demostrado que este último participa en la neutralización mediante el anticuerpo monoclonal (mAb) más potente descubierto en el estudio [1, 48]. De manera análoga a la interacción de anticuerpos con SARS-CoV-2 RBD, que inhibe a este último para que se conecte con hACE2, se prepara un modelo similar de nivel molecular para nanoarcillas que dan como resultado una inhibición similar de los coronavirus y se muestra en la Fig. 8. Debido a Debido a su muy alta afinidad, las nanoarcillas se sentirían atraídas por los picos de SARS-CoV-2 y, por lo tanto, restringirían la participación de los RBD de estos picos con hACE2.
Mecanismo de interacción de partículas de nanoarcilla con pico S de SARS-CoV-2 inhibiendo la interacción de este último con hACE2
Metodología de administración de nano-arcilla propuesta
El uso de arcilla como portadores de fármacos se ha probado varias veces, arrojando resultados prometedores de poca o ninguna citotoxicidad para las células del cuerpo humano. Se probó el mineral de arcilla caolinita para su uso en un posible sistema de administración de fármacos y se demostró que tiene una alta biocompatibilidad y una citotoxicidad muy baja [11]. La citotoxicidad in vitro de nanopartículas de poli (d, l-lactida-co-glicólido) / montmorillonita también se demostró como insignificante [14]. Los nanocompuestos de isotiocianato de paligorskita-polietilenimina-fluoresceína tampoco mostraron casi ninguna citotoxicidad in vitro [13]. Los autores también han experimentado la inyección de nanoarcillas por vía subcutánea para el tratamiento del melanoma durante estudios in vivo [34]. Basándonos en el uso de arcilla como transportador de medicamentos contra el cáncer y en otros medicamentos de liberación sostenida [25,26,27,28], proponemos que las nanoarcillas se puedan inyectar como medicamentos "solo de arcilla" sujetos a verificación in vivo. y ensayos clínicos.
Aunque las nanoarcillas no son biodegradables, una comprensión completa del diseño de nanopartículas inorgánicas similares con su rendimiento metabólico en el cuerpo llevado a cabo en el estudio [49] también podría clasificar estas nanoarcillas como agentes inorgánicos depurables del cuerpo humano.
Conclusiones y recomendaciones
Con base en todas las investigaciones actuales y pasadas de los autores, que establecen el potencial de alta afinidad de las nanoarcillas, estas podrían imitarse como anticuerpos y, por lo tanto, atraer y engullir a los coronavirus antes de que se involucren con hACE2 humano.
Los resultados de las simulaciones a nivel molecular para la interacción del pico S del SARS-CoV-2 con los cristalitos de arcilla dan como resultado la formación de fuertes campos de atracción de van der Waals que interactúan estrechamente. Estos campos de atracción de van der Waals crean un CED más alto de la configuración arcilla / SARS-CoV-2. El aumento sustancial del CED total después de la adición de cristalitos de arcilla también es un testimonio de una afinidad muy alta del SARS-CoV-2 con estas partículas en comparación con la afinidad del primero con hACE2.
Proponemos continuar la investigación realizando estudios de interacción in vitro entre SARS-CoV-2 y diferentes porcentajes de nanoarcillas. En base a la dosis óptima de nanoarcilla desarrollada en la fase in vitro, sugerimos realizar estudios in vivo en los animales. El estudio en animales debe realizarse con y sin nanoarcilla para finalizar la dosis de nanoarcilla y debe sentar las bases para los ensayos clínicos.
Disponibilidad de datos y materiales
Todos los datos generados o analizados durante este estudio se incluyen en este artículo publicado.
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