Una revisión sobre las matrices de nanotubos de titanio autoorganizadas electroquímicamente:síntesis, modificaciones y aplicaciones biomédicas

Resumen

Los nanotubos de titania cultivados por oxidación anódica han intrigado a la comunidad de la ciencia de los materiales por sus muchas propiedades únicas y potenciales, y la síntesis de tecnología se está fusionando en su etapa madura. La presente revisión se centrará en TiO ₂ nanotubos cultivados por anodización electroquímica autoorganizada a partir de sustrato de metal Ti, que destaca críticamente la síntesis de este tipo de capas de nanotubos de titania autoorganizadas y los medios para influir en el tamaño, la forma, el grado de orden y las fases cristalizadas mediante el ajuste de la anodización parámetros y el posterior recocido térmico. La relación entre las dimensiones y las propiedades del TiO ₂ anódico Se presentarán matrices de nanotubos. Los últimos avances e importancia de la investigación sobre el mecanismo de formación de TiO ₂ anódico Se discuten brevemente los nanotubos. Además, mostraremos las aplicaciones más prometedoras reportadas recientemente en direcciones biomédicas y las modificaciones realizadas por dopaje, modificación de superficies y recocido térmico para mejorar las propiedades del TiO ₂ formado anódicamente. nanotubos. Por último, se indican algunos problemas sin resolver y posibles direcciones futuras de este campo.

Introducción

Desde principios del siglo XX, el dióxido de titanio (TiO ₂ ) se ha utilizado como producción comercial en bloqueadores solares, pinturas, sensores, fotocatálisis, células solares, dispositivos electrocrómicos, administración de fármacos, etc. [1,2,3,4,5,6,7]. El fenómeno que TiO ₂ Puede producir pares de electrones-agujeros fotogenerados bajo iluminación. La irradiación puede ayudar a dividir el agua en oxígeno e hidrógeno, beneficiándose para resolver la crisis energética en el futuro como el combustible más potencial. Fujishima y sus compañeros de trabajo informaron por primera vez de la división del agua fotocatalítica en un TiO ₂ electrodo bajo luz ultravioleta (UV) [8,9,10], y desde entonces, el dióxido de titanio se ha convertido en uno de los compuestos más estudiados en la ciencia de los materiales. Entre todos los óxidos de metales de transición, presenta una amplia gama de propiedades funcionales como inercia química, resistencia a la corrosión y estabilidad, especialmente la mejora de la biocompatibilidad [11] y las propiedades eléctricas y ópticas [1]. Desde que Iijima descubrió los nanotubos de carbono en 1991 [12], que muestran una combinación única entre la forma y la funcionalidad, donde las propiedades pueden ser influenciadas directamente por la geometría, se han realizado enormes esfuerzos en el campo de la nanotecnología básicamente en los campos químico, físico y biomédico. ciencia de los materiales.

Aunque el nanomaterial más explorado hasta ahora sigue siendo el carbono, otra clase de materiales nanotubulares, que generalmente se basan en óxidos de metales de transición, ha atraído un interés considerable durante los últimos 20 años. El primer esfuerzo para formar nanotubos de titania anodizados fue realizado por Assefpour-Dezfuly [13], quien utilizó un tratamiento con peróxido alcalino seguido de anodización electroquímica en un electrolito que contenía ácido crómico. Y dado que Zwilling et al. informaron que produjeron las primeras capas de nanotubos autoorganizadas sobre sustrato de Ti mediante anodización electroquímica en electrolitos de ácido crómico que contienen iones de flúor en 1999, el campo se ha expandido enormemente rápidamente [14]. Durante la última década, se han publicado más de 33,800 artículos con la palabra clave "nanotubos de titania". La Figura 1 muestra la publicación total desglosada por año en el campo de TiO ₂ nanotubos y hace una comparación entre diferentes métodos sintéticos en el período 2002-2017 que no solo muestra una tendencia de crecimiento exponencial sino que aparentemente indica que el TiO ₂ anódico autoorganizado Los arreglos de nanotubos reciben mucha atención con un gran potencial y ventajas. Últimamente, Lee et al. ha proporcionado una visión completa y actualizada en el campo de los nanotubos de titania anódica que cubría casi todos los aspectos, incluido el crecimiento, modificaciones, propiedades y aplicaciones con un resumen de diferentes enfoques de síntesis [15]. En comparación con otros métodos de preparación como los métodos hidro / solvotermal [16,17,18] y los métodos asistidos por plantilla [19, 20], la oxidación directa resulta ser una técnica simple con una gran operatividad, de modo que la nanoestructura controlable deseada mediante el ajuste del tamaño, forma, y el grado de orden se puede aumentar mediante la optimización de los parámetros de oxidación como el potencial aplicado, el tiempo, la temperatura, el pH y la composición del electrolito [15]. Debido a la geometría particular, las capas de nanotubos de óxido autoalineadas que tienen una estructura altamente organizada y una relación superficie-volumen representan propiedades únicas, como una resistencia mecánica muy alta y la gran área de superficie específica, incluso proporcionando propiedades electrónicas como alto contenido de electrones. tasa de movilidad o efectos de confinamiento cuántico [15, 21]. Además, la anodización electroquímica es un proceso de bajo costo y no se limita al titanio, sino que también puede ser adecuado para otros metales de transición Hf [22], Zr [23], Nb [24], Ta [25], V [26] o aleaciones TiAl [27] y TiZr [28]. La presente revisión seguirá centrándose en TiO ₂ nanotubos cultivados por anodización electroquímica autoorganizada a partir de sustrato metálico de Ti. Además, destacaremos la síntesis de este tipo de capas de nanotubos de titania autoorganizadas y los medios para influir en el tamaño, la forma, el grado de orden y las fases cristalizadas mediante el ajuste de los parámetros de anodización y el posterior recocido térmico, incluyendo cuatro generaciones diferentes. que difieren de las especies de electrolitos y la anodización de dos pasos definida, etc. La relación entre las dimensiones y las propiedades del TiO ₂ anódico Se presentarán matrices de nanotubos. Los últimos avances e importancia de la investigación sobre el mecanismo de formación de TiO ₂ anódico Se discuten brevemente los nanotubos. Mostraremos las aplicaciones más prometedoras reportadas recientemente en direcciones biomédicas y las modificaciones realizadas por dopaje, modificación de superficies y recocido térmico para mejorar las propiedades del TiO ₂ formado anódicamente. nanotubos. También consideramos cuestiones no resueltas y posibles direcciones futuras de este campo. El texto del párrafo principal sigue directamente aquí.

Tendencia de investigación. La cantidad de artículos desglosados por año relacionados con TiO ₂ nanotubos diferenciados por diferentes métodos de síntesis de 2002 a 2017 (los datos se obtuvieron de Science Citation Index Expanded utilizando nanotubos de titania y métodos de anodización o hidrotermales o métodos basados en plantillas como palabras clave)

Síntesis de TiO ₂ Matrices de nanotubos por anodización electroquímica

En los últimos años, mientras que se han desarrollado con éxito muchas formas diversas de dióxido de titanio nanoestructurado, incluidas nanovarillas, nanopartículas, nanocables y nanotubos [29,30,31], los nanotubos han atraído un interés creciente para las aplicaciones tecnológicas debido a la estructura única autoensamblada con un área interfacial grande y un control conveniente del tamaño y la forma, que se puede aplicar a aplicaciones que dependen del área de la superficie como un mejor candidato. Se encuentran disponibles varias reseñas excelentes [1, 2, 15, 32,33,34] para tratar las características de TiO ₂ nanomateriales categorizados con diferentes métodos sintéticos. Se ha demostrado que la anodización electroquímica es uno de los métodos más efectivos para obtener los nanotubos de titania como una tecnología relativamente simple que se puede automatizar fácilmente. Especificaremos las principales técnicas para fabricar TiO ₂ anódico nanotubos a continuación.

TiO anódico autoorganizado ₂ Matrices de nanotubos

Como se ha estudiado extensamente, las capas de nanotubos de titania se pueden formar bajo unas condiciones ambientales específicas. El dispositivo de oxidación consta de tres partes:(I) un sistema de tres electrodos con la lámina de Ti preparada como electrodo de trabajo que se desengrasa mediante sonicación secuencial en acetona, etanol y agua desionizada, platino como contraelectrodo y generalmente Ag / AgCl como electrodo de referencia (Fig. 2a), mientras que el electrodo de pH a veces se agrega para obtener la concentración final de F ^- y HF [35] u otro sistema simple de dos electrodos compuesto de lámina de Ti como ánodo y electrodo de metal inerte como cátodo (Fig. 2b) [36]; (II) generalmente, electrolitos que contienen ion fluoruro, ion cloruro, ion cromo, ion bromuro o perclorato; y (III) una fuente de alimentación de CC. Hay dos características principales influenciadas por las condiciones de formación de anodización que afectan las prometedoras aplicaciones de los nanotubos de titania:(I) geometría:tamaño, forma, grado de orden, fases cristalizadas, etc. y (II) propiedades químicas, físicas y biomédico. En otras palabras, mediante el control de los parámetros de anodización electroquímica (potencial aplicado, duración de la anodización, sistema de electrolitos que incluye la concentración de iones de flúor y agua en el electrolito, temperatura del electrolito, pH del electrolito, etc., que se discutirán con más detalle). en la sección "Síntesis de matrices de nanotubos de TiO2 por anodización electroquímica"), se pueden fabricar diferentes nanoestructuras de titania como un óxido compacto plano [1], una capa porosa [1, 36], TiO ₂ desordenado capas de nanotubos que crecen en paquetes [37], o finalmente un TiO ₂ regular altamente organizado nanotubos o capa nanotubular avanzada:estructuras de tubo ramificado [38], similares al bambú [38, 39], de doble pared [40], nanolaza [38] o de doble capa [39] en las que las propiedades se pueden encontrar de manera diferente. Las figuras 3 y 4 muestran imágenes de microscopía electrónica de barrido de emisión de campo (FE-SEM) de los ejemplos típicos de este tipo de TiO ₂ morfologías de nanotubos.

Configuración esquemática. un Dibujo ilustrativo de un sistema de tres electrodos con la lámina de Ti preparada como electrodos de trabajo, platino como contraelectrodo y generalmente Ag / AgCl como electrodo de referencia, mientras que el electrodo de pH como medidor de pH. Reproducido de ref. [35]. b Dibujo ilustrativo de un sistema simple de dos electrodos compuesto de lámina de Ti como ánodo y electrodo de metal inerte como cátodo. La anodización conduce a diferentes capas de óxido anodizado en diferentes condiciones. En la mayoría de los electrolitos neutros y ácidos, se puede formar una titania compacta. Pero si se utilizan electrolitos de fluoruro diluidos, las capas de óxido nanotubular / nanoporoso se unirán directamente a la superficie del metal. Reproducido de ref. [36]

Imágenes SEM de TiO ₂ anodizado capas de nanotubos por diferentes procesos de anodización de Ti. un El TiO ₂ altamente ordenado Los nanotubos (en vista superior y lateral) se obtienen en sistemas de electrolitos orgánicos, con hoyuelos superficiales autoordenados (derecha) que en realidad son superficies metálicas cuando se retiran las capas del tubo. Reproducido de ref. [1]. b El desordenado TiO ₂ Los nanotubos se cultivan en parches en el área de la superficie y se fusionan para formar haces en electrolitos que contienen cloruro mediante una técnica de anodización ultrarrápida conocida como anodización de descomposición rápida (RBA). Reproducido de ref. [1] y [37]

Imágenes SEM de TiO ₂ avanzado morfologías de nanotubos. un TiO ₂ reforzado tipo bambú Los nanotubos se fabrican en condiciones específicas de voltaje alterno (AV) en etilenglicol que consta de 0,2 mol / L de HF, con una secuencia de 1 min a 120 V y 5 min a 40 V. Reproducido de la ref. [38]. b Transición de TiO ₂ suave a similar al bambú Los nanotubos pueden inducirse mediante anodización con adición controlada de agua (contenido de agua:1 a 8%) a un NH ₄ 0,135 M F / electrolito de etilenglicol

reproducido de la ref. [39]. c Las estructuras de nanolaza 2D se obtienen bajo ciclos de voltaje llevados a cabo durante un período prolongado de tiempo en el electrolito que contiene fluoruro, con una secuencia de 50 sa 120 V y 600 sa 0 V. Reproducido de la ref. [38]. d El TiO ₂ de doble pared Los nanotubos se cultivan mediante la anodización de Ti en un electrolito de etilenglicol que contiene fluoruro a 120 V después del recocido a 500 ° C con una velocidad de calentamiento de 1 ° C s ⁻¹ . Reproducido de ref. [40]. e Los nanotubos ramificados se pueden observar mediante pasos de voltaje, primero a 120 V (6 h) y luego a 40 V (2 h). Reproducido de ref. [38]. f Se pueden ver los nanotubos de doble capa con diámetros de tubo iguales o dos diferentes. Reproducido de ref. [38]

(En la actualidad, TiO ₂ Se pueden obtener matrices de nanotubos con diámetros de tubo que van desde 10 a 500 nm, espesores de capas que van desde algunos cientos de nanómetros a 1000 μm, y espesores de pared que van desde 2 a 80 nm [15, 41].

Fue hace dos décadas cuando Masuda y Fukuda informaron por primera vez sobre la alúmina porosa altamente ordenada mediante el ajuste de las condiciones de anodización a un óptimo [42]. Más tarde, los investigadores dedicaron sus esfuerzos a crear estructuras organizadas de manera similar también para TiO ₂ capas de nanotubos. Y hay tres factores cruciales que afectan el grado de orden en TiO ₂ anódico matrices de nanotubos (de acuerdo con los polígonos en las capas y la desviación estándar en el diámetro del tubo):el sustrato de Ti, el voltaje aplicado y la anodización repetitiva [33, 43]. Es obvio que se pueden obtener menos fallas en la disposición para material de alta pureza al voltaje más alto posible por debajo de la ruptura dieléctrica [33] y el TiO ₂ autoordenado idealmente hexagonal. Los nanotubos, como se muestra en la Fig. 5, pueden mejorarse significativamente mediante el crecimiento de los tubos secundarios [43]. Sopha y col. mostraron que las impurezas influyen fuertemente en las diferentes dimensiones resultantes y el orden de los nanotubos después de la segunda anodización [44]. Además, se ha revelado que las orientaciones cristalográficas de los granos del sustrato de Ti son efectos cruciales en las características de crecimiento de TiO ₂ matrices de nanotubos por difracción de retrodispersión de electrones (EBSD). Leonardi y col. descubrió que los nanotubos solo se pueden observar con una orientación que permite que se forme un óxido metálico de válvula en los granos, lo que permite la penetración de iones de fluoruro a través de la película de oxidación donde 1 M (NH ₄ ) H ₂ PO ₃ +0,5% en peso de NH ₄ F se utilizaron como electrolito [45]. De manera similar, Macak y colaboradores informaron que no se retarda el crecimiento de nanotubos en los granos en el electrolito a base de etilenglicol ampliamente utilizado en comparación con el caso del uso de electrolito acuoso, como se conoce por la última literatura [46]. En la hoja de Ti pulido, los granos con orientación [0 0 0 1] o cercana a ésta resultaron ser los granos ideales y utilizar Ti monocristalino con orientación ideal sería un gran avance para obtener las matrices de nanotubos más uniformes [46] .

Imágenes SEM de TiO ₂ nanotubos. Los nanotubos se forman en electrolitos de etilenglicol que contienen NH ₄ 0,27 M F por anodización repetida de Ti. Las secciones transversales se toman en la parte superior de la capa, en el medio y en la parte inferior de la capa. Reproducido de ref. [43]

Sin embargo, todavía existen algunos defectos que influyen en el grado de orden. Últimamente, se ha ampliado aún más mediante la nanoimpresión uniforme de Ti. Kondo y col. descubrió una fabricación de rendimiento de un TiO ₂ anódico idealmente ordenado por nanoimpresión de la superficie de Ti o una muestra de dos capas con una capa de Al en la parte superior y la capa de Ti en la parte inferior utilizando un molde de Ni con convexos ordenados. Y el TiO ₂ Las capas podrían generarse de una manera más ordenada donde los cóncavos poco profundos del patrón pre-texturizado actuaran como sitios de iniciación por la anodización posterior en NH ₄ F solución de etilenglicol [47, 48]. Siguiendo de cerca, Sopha et al. Primero se cubrió una capa protectora de TiN sobre sustrato de Ti preparada por deposición de capa atómica (ALD) antes de la pretexturización realizada por haz de iones enfocados (FIB) y la posterior anodización con electrolito de etilenglicol para producir capas de nanotubos perfectamente dispuestas hexagonalmente con un espesor de 2 μm, que puede restringir los nanotubos solo para crecer en los sitios de inicio dados y extender el tiempo de anodización sin ningún defecto [49].

Mecanismo de formación de TiO anódico ₂ Nanotubos

Tecnología de oxidación anódica e investigaciones sobre el mecanismo de formación de TiO ₂ anódico Los nanotubos han captado una gran atención durante mucho tiempo en una amplia diversidad de disciplinas. La investigación del mecanismo que Diggle informó en 1969 sobre las películas de óxido anódico compacto y óxido anódico poroso [50] todavía juega un papel guía extremadamente importante. Una cantidad significativa de trabajos recientes muestran que la transición de los poros a los tubos es de naturaleza gradual [1, 27, 36]; sin embargo, no se dieron el modelo y el razonamiento completamente teóricos.

La disolución asistida por campo convencional (FAD) es la teoría más aceptable [1, 33, 51]. Eso está en proceso de anodización electroquímica, TiO ₂ Las matrices de nanotubos se forman por autoorganización de titania debido a tres procedimientos relativamente independientes:oxidación electroquímica de Ti en TiO ₂ , la disolución inducida por el campo eléctrico de TiO ₂ y la disolución química inducida por iones de flúor de TiO ₂ , alcanzando un delicado equilibrio. Como una curva característica de tiempo de corriente que se muestra en la Fig. 6 para los electrolitos que contienen fluoruro que conducen a la formación de nanotubos [51] y una imagen típica que puede ayudar a ilustrar el proceso de formación de forma esquemática [33] que se muestra en la Fig. 7, el transitorio se puede dividir en tres etapas distintas:(I) En la primera parte, hay una desintegración de la corriente, causada por un óxido de barrera recién formado, cuando los dos procesos principales, la migración hacia adentro de O ²⁻ iones hacia la interfaz metal / óxido y la migración hacia el exterior de Ti ⁴⁺ iones hacia la interfaz óxido / electrolito, lograr un equilibrio. (II) En la segunda parte, la corriente comienza a subir nuevamente con un desfase de tiempo causado por el área de superficie creciente del ánodo. Cuanto más corto sea el retardo, mayor será la concentración de fluoruro debido a la disolución inducida por el fluoruro del TiO ₂ formado. , y los poros comienzan a fabricarse aleatoriamente, lo que posteriormente resulta ser la formación inicial de TiO ₂ nanotubos. (III) Entonces, la corriente alcanza un estado estable, cuando la tasa de crecimiento de los poros en la interfaz del óxido metálico y la tasa de disolución inducida del TiO ₂ formado en la interfaz exterior alcanzan una situación de equilibrio. Por lo tanto, los tubos finales adquieren cada vez más forma de V, es decir, las partes superiores de los tubos poseen paredes significativamente más delgadas que sus fondos donde los tubos están empaquetados cerrados. El gradiente en el grosor de la pared del tubo en la Fig. 5 puede atribuirse a diferentes tiempos de exposición y concentración de los electrolitos a lo largo de los tubos [43].

Curva de tiempo corriente típica bajo un voltaje constante en electrolitos que contienen fluoruro. El transitorio se puede dividir en tres regiones distintas ( I - III ). ( Yo ) En la primera parte, hay una fuerte caída de corriente. ( II ) En la segunda parte, la corriente vuelve a subir con un desfase temporal. ( III ) En la tercera parte, la corriente alcanza un estado estable reproducido de la ref. [51]

El proceso de formación de TiO ₂ matrices de nanotubos. La formación de TiO ₂ Las matrices de nanotubos se pueden dividir en tres etapas morfológicas diferentes ( I - III ). ( Yo ) Se forma un óxido de barrera. ( II ) La superficie se activa localmente y los poros comienzan a crecer aleatoriamente. ( III ) Se forma una capa de nanotubos autoorganizada reproducida de la ref. [33]

Sin embargo, esta teoría no puede explicar claramente todavía el fenómeno de la separación en tubos, a diferencia de una estructura nanoporosa, y Fahim et al. observaron que bajo voltajes apropiados es posible obtener nanotubos de titania en solución de ácido sulfúrico sin iones fluoruro, en cuyo caso, la curva I-t se parecía a la que acabamos de comentar [52]. Como señalaron Houser y Hebert, el mecanismo de crecimiento aún no se ha desarrollado para explicar las relaciones cuantitativas entre el proceso de la membrana porosa de titania y la curva I-t [53]. Debido a que la interpretación no es lo suficientemente convincente, recientemente aparecen nuevos puntos sobre el mecanismo, como el modelo de flujo viscoso y el modelo de crecimiento de dos corrientes. Con respecto a estos mecanismos, una revisión [51] muestra muchas limitaciones para la teoría de disolución asistida por campo tradicional y ofrece algunas explicaciones sobre los últimos avances y la importancia de la investigación sobre el modelo de flujo viscoso y el modelo de crecimiento de dos corrientes.

El efecto de las condiciones de anodización que afectan la geometría y las propiedades

La composición y concentración de los electrolitos tienen una influencia significativa en la formación de matrices de nanotubos. Según la diferencia de electrolitos que usemos, el desarrollo se divide básicamente en tres etapas:La Tabla 1 resume las condiciones de anodización y las dimensiones del TiO ₂ resultante matrices de nanotubos en las tres generaciones investigadas por diferentes grupos de investigación hasta la fecha.

La primera generación:electrolitos acuosos a base de ácido fluorhídrico (HF)

El hito es que Gong et al. presentó por primera vez las matrices uniformes de nanotubos de titania por oxidación anódica de Ti en electrolitos acuosos basados en HF [54]. En electrolitos de solución acuosa de HF, donde el pH es relativamente bajo, lo que significa una alta concentración de iones de hidrógeno, la disolución química de TiO ₂ inducida por iones de flúor juega el estado dominante en el proceso de anodización [55]. Se logró un equilibrio dinámico en un corto período de tiempo en el proceso de formación de nanotubos de titania y, por lo tanto, la longitud máxima alcanzable de nanotubos se restringió a aproximadamente 0,5 μm [54,55,56].

La segunda generación:electrolitos tamponados

En el trabajo posterior, con el fin de reducir la disolución química alargando los tubos, Cai et al. demostraron que añadiendo ácidos más débiles como KF o NaF en una solución tamponada y ajustando el pH a débilmente ácido (pH =4,5) con ácido sulfúrico o hidróxido de sodio, se consiguieron nanotubos de aproximadamente 4,4 μm de longitud [57]. El valor de PH afecta la hidrolización de los iones de titanio que resultan interferir en el grabado electroquímico y la disolución química. Cai y col. También señaló que los valores de pH más bajos producen nanotubos más cortos pero limpios y los valores de pH más altos dan como resultado nanotubos más largos pero desechos no deseados [57]. A medida que aumenta el valor del pH, aumentará la velocidad de hidrólisis, lo que a su vez ralentizará la disolución química, lo que dará lugar a nanotubos más largos, mientras que la solución alcalina no es adecuada para el crecimiento de nanotubos [57, 58]. Está demostrado que en un electrolito de NaF neutro al voltaje adecuado podrían obtenerse nanotubos mucho más largos que en soluciones ácidas por Macak et al. [58]. Dado un voltaje particular en el electrolito que contiene fluoruro, mediante el ajuste del gradiente de pH, se podrían lograr las relaciones de aspecto requeridas y el grosor de las capas [59].

La tercera generación:electrolitos orgánicos polares

Electrolitos como glicerol [59], dimetilsulfóxido [60], formamida o dietilenglicol [61, 62], etilenglicol [41, 63], que contienen especies de fluoruro como NH ₄ Aparecen gradualmente F, NaF y KF. Macak y colaboradores tomaron la iniciativa en el uso de electrolito de glicerol viscoso para fabricar matrices de nanotubos de titania con un grosor de aproximadamente 7 μm y un diámetro medio de tubo de 40 nm [59]. Está demostrado que una mayor relación de aspecto TiO ₂ Los nanotubos se pueden cultivar en dicho electrolito orgánico polar debido al control adecuado del pH del electrolito, lo que reduce la disolución química de la titania [64]. Paulose y col. nanotubos formados de aproximadamente 134 μm de longitud, preparados con etilenglicol que contiene 0,25% en peso de NH ₄ F a un potencial de anodización de 60 V durante 17 h [60]. Poco después, TiO ₂ de más de 250 μm de espesor Las matrices de nanotubos fueron informadas por Albu [65]. Además, el contenido de agua juega un doble papel en el proceso:es indispensable para la formación de titania, pero también acelera la disolución química [63]. Por lo tanto, se requiere cómo reducir el efecto del contenido de agua a un significado mínimo para aumentar el espesor y el grado de orden del TiO ₂ matrices de nanotubos. En general, limitar el contenido de agua a menos del 5% es la clave para lograr nanotubos muy largos con éxito [60], y se requiere una cantidad mínima de contenido de agua (0,18% en peso) para formar nanotubos de titania bien organizados [66]. Se informó que con la adición de agua, la densidad de corriente registrada disminuyó, que fue la más alta en la solución de etilenglicol anhidro [66]. Paulose y col. informó por primera vez la formación de matrices de nanotubos de titania hexagonales autoorganizadas con aproximadamente 1000 μm de longitud a 60 V durante 216 h en etilenglicol que contiene 0,6% en peso de NH ₄ F y 3,5% de agua [41]. Otro fenómeno notable es que las paredes lisas de los tubos crecen con un bajo contenido de agua, mientras que las ondulaciones en las paredes laterales se forman con un contenido más alto, como se muestra en la Fig. 4b [59, 67]. Como, con mucho, el tipo de electrolitos más empleado, el etilenglicol que contiene agua e iones de fluoruro siempre conduce a estructuras de nanotubos de doble pared (Fig. 4d) [40, 68,69,70], mientras que la capa interna se puede eliminar mediante un tratamiento de recocido adecuado seguido de un sencillo proceso de grabado químico. Después de retirar la cubierta interna, los tubos ensanchados permiten una decoración capa por capa con nanopartículas utilizando un enfoque repetitivo basado en TiCl ₄ -hidrólisis [71]. Mientras que los tubos de pared simple mostraron una conductividad y tiempos de transporte de electrones significativamente mejorados en células solares sensibilizadas con colorante (DSSC) [71, 72] donde el grosor de todo el tubo es básicamente el mismo y la capa interna ya no aparece, Mirabolghasemi et al. hizo una comparación entre los tubos de pared doble y simple y presentó los tubos de pared simple deseados con una adición de dimetilsulfóxido (DMSO) en electrolitos con 1,5 M H ₂ O y NH ₄ 0,1 M F [72].

Recientemente, se ha informado que los electrolitos sin fluoruro aumentan el TiO ₂ matrices de nanotubos que pueden considerarse como la cuarta generación de síntesis, incluido el ácido clorhídrico, el peróxido de hidrógeno, las soluciones de ácido perclórico y sus mezclas [73, 74]. Allama y Grimes describieron arreglos de nanotubos bien desarrollados con 300 nm de longitud, 15 nm de diámetro interno y 25 nm de diámetro externo que se obtuvieron en un electrolito acuoso de ácido clorhídrico (HCl) 3 M a voltajes de oxidación entre 10 y 13 V. Pero agregando una baja concentración de H ₃ PO ₄ resultó en un cambio de nanotubos a varillas. Además, sugirieron que eran incapaces de lograr matrices de nanotubos autoorganizadas en electrolitos que contienen HCl a concentraciones inferiores o superiores a 3 M [73]. Allama descubrió que agregar peróxido de hidrógeno a la solución acuosa que contiene ácido clorhídrico podría ser un método posible para alargar los nanotubos de titania que poseen una fuerte propiedad oxidante después de una capa de óxido más gruesa, demostrando que los iones de fluoruro pueden ser reemplazados con éxito por iones de cloruro en el crecimiento. de matrices de nanotubos [74]. Además, los líquidos iónicos sin adición de especies de flúor libres se han tratado como otro tipo de sistema disolvente para nanotubos de titania en los últimos años [75, 76].

Además de los parámetros estándar, la geometría de los nanotubos resultantes depende del uso repetitivo de electrolito (el "efecto de la solución usada"). En comparación con los tubos obtenidos con soluciones nuevas, utilizando soluciones usadas una vez, exhibieron un aumento en la longitud de los nanotubos y una mejor calidad donde la tasa de crecimiento de nanotubos lograda es consistentemente más alta para las soluciones usadas una vez a 60 V y más [77] y un Se pudo observar un comportamiento transitorio de corriente ligeramente diferente pero distinguible [66]. Además, no se obtuvo una estructura nanotubular sino una película de óxido en la solución usada dos veces debido al agotamiento de F ^- especie [78]. Sin embargo, Sopha et al. investigó diferentes edades de electrolitos a base de etilenglicol sobre la morfología del TiO ₂ nanotubos que muestran que en los electrolitos más antiguos, las matrices exhiben relaciones de aspecto más bajas [79].

Potencial aplicado

El voltaje de anodización es el factor crítico que controla los diámetros de los tubos [80, 81]. La dimensión de las matrices de nanotubos se puede predecir simplemente aplicando el rango adecuado de voltaje llamado ventana de potencial a través del electrodo [67]. A bajo voltaje, se produce menos disolución del campo eléctrico, formando TiO ₂ nanotubos con diámetros más pequeños. Si el voltaje es demasiado bajo, el TiO ₂ La capa se vuelve compacta pero no se puede observar ninguna estructura nanotubular. Por el contrario, se verá una estructura porosa esponjosa cuando el voltaje sea demasiado alto. Con voltaje controlable, el diámetro de los nanotubos es proporcional al voltaje [81]. Además, los estudios muestran que la gama de nanotubos que forman voltaje también está relacionada con el sistema de electrolitos. In aqueous electrolytes, the potential window should be controlled from 10 to 25 V, which in organic electrolytes is much wider between several volts and some hundred volts. Wang and Lin found out the fact that in aqueous electrolytes, the anodization potential exhibits significant influence on the growth of TiO₂ nanotube arrays, which exhibited slight influence in non-aqueous electrolytes in this regard [82]. The voltage dependence has a significant reduction in non-aqueous electrolytes which is attributed to a large extent to the low conductivity of organic electrolytes [83, 84].

The Duration on Anodization

The duration of anodization affects the nanotubes mainly in two aspects:(I) the formation of the tubes or not and (II) the length of the tubes. That is, in the early stage of the anodization, a compact TiO₂ film is formed. If the duration is too short to reach an equilibrium in reaction, the regular nanotube array cannot be achieved instead of a disordered porous layer [67]. With increasing the anodization time, porous structure gradually grows deeper and converts into the TiO₂ nanotubular array [1, 33, 51]. If other electrochemical parameters are kept unchanged, increase in the nanotube length is observed over time while no significant effect on diameter and tube wall thickness until a steady-state situation occurs [67, 85, 86]. However, due to the decrease of the F⁻ concentration in the electrolyte, where the ion transport rate decreased, the growth rate of nanotubes is reduced. After reaching a stable condition between tube growth at the bottom and chemical/electrochemical dissolution at the top, we will find no further increase in length of the nanotubes [87]. As time continues to go, pipe orifice becomes an irregular polygon resulting in TiO₂ spikes and coverings which can be seen on the surface of the TiO₂ nanotube arrays [36]. It is worth mentioning that enlightened by the success of aluminum-repeated anodization for self-organized porous alumina [88], the two-step anodization of titanium for such a highly ordered hexagonally packed nanostructure of titania has appeared [43, 77, 89,90,91]. After the first-step anodization, the first nanotube layer from the Ti foil should be removed ultrasonically or by using an adhesion tape which leads to a surface where the remaining Ti is covered by comparably ordered dimples. Researches have shown that the former treatment helps to avoid potential mechanical damage to the Ti surface and also improve the structural uniformity of the TiO₂ nanotubes to a great extent [77, 90, 91]. In the second anodization step, the pretreated Ti foil would be used as anode again with or without changes in parameters of oxidation conditions. It is subsequently found that the highly ordered and vertically oriented titania nanotubes, have greater potential in such fields as photocatalysis [77], photoelectriochemical activity [92, 93], and biological interaction with cells [94] than the disordered nanotubular titania.

Electrolyte Temperature

Temperature restricts the growth and quality of titania nanotube arrays, directly affecting the rate of oxide growth, length, and wall thickness of the structure [64, 95]. Wang and Lin first reported the effect of electrolyte temperature in both aqueous and non-aqueous electrolyte on anodic oxidation of titanium [82]. In aqueous electrolyte, with the temperature increasing, a slight diminish in the internal diameters was observed while the external diameters remained the same [68]. The reason may be the dissolution induced by electrical field and fluoride ions are similar while the oxide formation rate is higher than that at lower temperature. In non-aqueous electrolyte containing fluoride ions, the outer nanotube diameter was found to be largely increased by the increasing electrolyte temperature [82]. This may be because at lower temperature, the ion mobility of fluorine in some viscous electrolyte is further inhibited, leading to much slower dissolution of newly formed titania, which subsequently lead to a smaller nanotube diameter. As chemical dissolution rate increases, surface of TiO₂ nanotubes arrays can easily produce excessive corrosion, resulting in lodging nanotubes and agglomeration. Therefore, the appropriate bath temperature for stable TiO₂ nanotube arrays is at room temperature [82, 95, 96].

Modification of Nanotubes Properties

Increasing applications of TiO₂ nanotubes as a novel semiconductor are closely related to its photoelectriochemical (PEC) performance; however, they are sometimes prevented by two fundamental drawbacks:(I) the wide band gap (3.0 eV for the rutile phase and 3.2 eV for the anatase phase) can only absorb ultraviolet light, which accounts for less than 10% of the sunlight [97], resulting in low average utilization ratio of solar energy and (II) the low electrical conductivity cannot efficiently transfer photogenerated carries. At the same time, the photoelectrons and vacancies can be easily recombined, thus making low electron mobility rate or quantum confinement effects [98]. Hence, post-treatment of TiO₂ nanotubes is the key to improve the performance of its materials and related devices successfully. Considerable researches have been reported on modified methods to reduce the recombination of photogenerated electron-hole pair rate, speed up the electron transfer rate, and enhance the photoelectriochemical activity of TiO₂ nanotubos. The research of the methods for the improvement of the photoelectriochemical properties of TiO₂ nanotubes will be reviewed, including thermal annealing, doping, and surface modification. As for promising modification in biomedical fields, we will present in the application section.

Thermal Annealing

The crystallinity of the nanotube arrays and their conductivity, lifetime of charge carrier, and photoresponse depend mainly on the thermal annealing temperature and atmosphere [99, 100]. The as-prepared TiO₂ nanotubes above are amorphous in nature but can be annealed to anatase or rutile phase, or mixtures of both phases relying on the specific temperature [1, 3, 40, 92, 100]. It is demonstrated that amorphous nanotube layers grown in a glycerol-based electrolyte containing fluoride ions have low photocurrents and an incident photon-to-electron conversion efficiency (IPCE) below 5% due to lots of structural defects while anatase phase nanotubes exhibit an IPCE value up to 60% thus attracting more interest to applications such as dye-sensitized or perovskite solar cells [93]. As well in mixed water-glycerol electrolyte with F⁻ , Das et al. stated their points that if the self-organized TiO₂ nanotube arrays with thickness about 1 μm were annealed around 300–500 °C, the anatase phase of TiO₂ as the most preferred crystalline structure could be observed. The single anatase structure of nanotubes with the best photoelectriochemical properties and the lowest resistivity could be fabricated when annealed at 400 °C. At temperature higher than 600 °C, a track of typical rutile appeared and with a further increase in annealing temperature the percentage and quality of the rutile phase increased [92]. It should be noted that in Jaroenworaluc’s work, rutile phase was detected in anodic nanotube layers grown in aqueous NaF/Na₂ SO ₄ with thickness of approximately 1.5 μm at 500 °C heat treatment and became the dominant phase at 600 °C. Whereas at 550 °C, partial nanotubes began to break down [101]. It begins to cause the collapse of the entire nanostructure formed in aqueous NaF/Na₂ SO ₄ with the continuous increase of temperature (800–900 °C) or the extended annealing time [3]. While for extended temperature, the crystalline structure of the nanotubes completely converts to rutile phase at above 900 °C [3]. Some researchers demonstrated a loss of the typical single-walled nanotube layers morphology when the annealed temperature rose above 580 °C [102]. Besides the whole annealing process especially the heating rate controls, the morphological structures of the entire nanotube arrays [40]. The double-walled nanotube layers prepared from ethylene glycol (containing less than 0.2 wt% H₂ O), with the addition of HF and H₂ O ₂ , have such a high stability that can keep their structure intact until temperature is higher than 900 °C with a heating rate of 1 °C s⁻¹ . However, the double-walled nanotubes begin to collapse as soon as the temperature reaches 500 °C when the heating rate is 25 °C s⁻¹ . Most extraordinarily, with the high speed of 50 °C s⁻¹ the entire separated nanotubes fuse into a highly ordered porous membrane [40]. Xiao et al. obtained crystallized titania nanotubes arrays with calcination in different gases like dry nitrogen, air, and argon indicating nanotubes in dry nitrogen appeared to have enhanced electrochemical and photoelectrical properties who also found out that with the increasing temperature internal diameter decreased while wall thickness increased at the expense of nanotubes length [103].

As shown in Fig. 8, the conductivity along the TiO₂ nanotubes with three different thickness is strongly affected by annealing temperature. Smallest resistance is observed at about 350–450 °C when the amorphous nanotube arrays are totally converted into anatase layers [99]. And it is evident to see that specific resistivity increases with thicker nanotube arrays which can be shown more clearly in the inset in Fig. 8. Furthermore, calcination temperature is responsible for the decrease in the length of the anatase TiO₂ nanotubos. As shown in Fig. 9a, increment of temperature between 300 and 500 °C causes the as-prepared nanotube arrays slightly changing in thickness from 13.6 to 12.6 μm. When annealing temperature continuously increases to 600 °C, the average length of the nanotubes decrease dramatically to 6.6 μm. Figure 9b shows conversion from anatase TiO₂ to rutile phase TiO₂ occuring at 500 °C when the rutile barrier layer is formed on the bottom of the TiO₂ nanotube arrays along the anatase nanotubes by consuming the bottom layer if the annealed temperature is further increased. This leads to a length decrease and corresponding photocatalytic activity decline [104].

Electrical resistance as a function of the annealing temperature for the different nanotube layer thicknesses. The curve shows electrical resistance measurement for different titania nanotube arrays grown in ethylene glycol based electrolyte containing HF and water at different temperature and the influence of thickness on resistance. The inset shows more details about the relationship between the thickness of the nanotube arrays annealed at 250 °C and their specific resistivity. Reproduced from ref. [99]

Evolution of titania nanotube arrays at different calcination temperatures. The electrolyte was ethylene glycol containing 0.3 wt% ammonium fluoride and 5 vol% distilled water. un The decrease in the thickness of titania nanotube arrays at different annealing temperature from 300 to 600 °C. The insets are corresponding SEM images and the scale bar is 5 μm. b The schematic of crystallization process of anodic titania nanotubes annealed at (1) 450 °C, (2) 500 °C, and (3) 600 °C in air. Reproduced from ref. [104]

Doping

Doping ions or atoms into titania lattice, a substitution within the lattice either at Ti⁴⁺ or O²⁻ sites, on the one hand, changes the lattice constants and bond energy. On the other hand, it is beneficial to the separation between photogenerated electron and hole pair, which in turn adjusts the band gap and improves the photoelectrochemical performance of nanotubes [15]. The impurity doping has been commonly applied to extend the light absorption onset of TiO₂ nanotubes by either introducing subbandgap states or adjusting its bandgap width [105]. Lately, co-doping approach has been proposed as a more efficient way to reduce the band gap and adjust energy band level in favor of photoelectriochemical reactions [106, 107]. There are various kinds of doped-elements and preparation methods, and Table 2 summarizes some methods and the doping effects of doped titania nanotubes.

The most typical doped TiO₂ nanotubes are as follows:

i.
Metal-doped TiO₂ nanotubes such as Nb [107], Fe [108], Cu [109], Cr [110], Zr [111], Zn [112], and V [113]
ii.
Non-metal-doped TiO₂ nanotubes such as N [105], F [114], B [115], C [116], S [117], and I [118]
iii.
Co-doped TiO₂ nanotubes such as N–Ta [105], N–Nb [107], and C–N–Ni [119]

Choiet systematically studied the photoreactivities of 21 metal ion-doped quantum-sized TiO₂ doping with Fe, Mo, Ru, Os, Re, V, and Rh significantly increases quantum efficiency, while Co and Al doping decreases the photoreactivity [120]. Momeni et al. recently obtained Fe-TiO₂ nanotube (Fe-TNT) composites using different amounts of irons to decorate anodically formed TiO₂ nanotubes with potassium ferricyanide as the iron source, indicating that Fe doping efficiently accelerates the photocatalytic performance for water splitting [108]. Not limited to transition metals, other elements including N [105], F [114], B [115], C [116], S [117], and I [118] are successfully explored. Nitrogen-doped TiO₂ nanotubes turns out to be a promising path to narrow the band gap energy with enhanced photocurrent response in the visible light and the tube length influences the magnitude of conversion efficiency [121, 122]. Kim and co-workers proved that TaOxNy layer-decorated N-TNT (N-doped TiO₂ nanotubes) as dual modified TNTs have significantly improved both visible (3.6 times) and UV (1.8 times) activities for water splitting [105]. At present, more researches are aimed at co-doping which exhibits remarkable synergistic effect causing a significant improvement on photoelectriochemical properties. Chai et al. grew Gd–La co-doped TiO₂ nanotubes by an ultrasonic hydrothermal method, enhancing visible light photocatalysts [123]. Cottineau et al. modified titania nanotubes with nitrogen and niobium to achieve co-doped nanotubes with noticeably enhanced photoelectriochemical conversion efficiency in the visible light range [107]. Nevertheless, the mechanism for increasing photoconductivity and synergistic effect of various elements on co-doping remains a further study.

Surface Modification

Surface modification means decoration on surface of TiO₂ nanotube arrays with nanoparticles (metal, semiconductors, and organic dyes). Nanowire arrays can also be fabricated by electrodeposition into titanium oxide nanotubes [124]. TiO ₂ nanotube is a semiconductor with a wide band gap, which can only absorb ultraviolet light [97, 125]. Any other nanomaterials which possess a narrow band gap or can absorb the visible light can be used as a sensitizer for titania nanotubes. Silver nanoparticles can be decorated on the tube wall by soaking the titania nanotube arrays in AgNO₃ solutions and photocatalytically reducing Ag⁺ on a TiO₂ surface by UV illumination [126]. Ag/TiO₂ nanotubes show a significantly higher photocatalytic activity and good biological performance compared with neat TiO₂ nanotubes [126, 127]. Some compositions such as graphene oxide GO [128], CdS [129], CdSe [130], and ZnFe₂ O ₄ [131]. can be modified on TiO₂ matrices de nanotubos. Lately, GO have attracted much scientific interest in nanoscale devices and sensors which is easy to combine with nanostructure materials to compose some compounds. Titania nanotubes fabricated by anodization in water-ethylene glycol electrolyte consisting of 0.5 wt% ammonium fluoride (NH₄ F) can be incorporated with GO by cyclic voltammetric method, which achieve higher photocatalytic activity and more effective conversion efficiency (GO-modified vs pure nanotubes =26.55%:7.3%) of solar cell than unmodified TiO₂ nanotubes [128]. Semiconductor composite is a method improving the performance of titania nanotubes via, in some specific way, combining two kinds of semiconductors with different band gap [132]. Yang y col. decorated CdSe nanoparticles on the surface of TiO₂ nanotubes by applying an external electric field to accelerate CdSe nanoparticles in nanochannels resulting in a material with more stable and higher photoresponse to visible light. Furthermore, the degeneration rate of anthracene-9-carbonxylic acid when exposed to the green light irradiation indicating that CdSe dominates the photocatalytic process under visible light [130].

Besides, other oxide nanoparticle deposition such as WO₃ [133] or TiO₂ [134] onto TiO₂ nanotubes by the hydrolysis of a chloride precursor also turns out to augment the surface area and improve the solar cell efficiency. Another very effective approach is to consider organic dyes as sensitizers for TiO₂ nanotubes to improve its optical properties [135]. Lately, atomic layer deposition (ALD) becomes an established procedure to modify TiO₂ nanotube layers. ALD appears to be a very uniform and precisely controllable deposition process to functionalize nanotubes in conformably coating the surface of the nanotube layers with one atomic layer after another of a secondary material, such as Pd [136], ZnO [137], Al₂ O ₃ [138], CdS [139], or TiO₂ [140].

Biomedical Applications

Historically, the mentioned milestones were reported on the fabrication of titania nanotube arrays contributing to widen the promising applications over the past 20 years in the areas ranging from anticorrosion, self-cleaning coatings, and paints to sensors [141,142,143], dye-sensitized and solid-state bulk heterojunction solar cells [144,145,146], photocatalysis [147, 148], eletrocatalysis, and water photoelectrolysis [149, 150]. They also outperform in biomedical directions as biocompatible materials, toward biomedical coatings with enhanced osseointegration, drug delivery systems, and advanced tissue engineering [15, 135, 141, 142, 151]. In the following section, we will give an overview of current efforts toward TiO₂ nanotubes biomedical applications. Titania nanotubes possess good biocompatibility as they show some antibacterial property, low cytotoxicity, good stability, and cytocompatibility including promoting adhesion, proliferation, and differentiation of osteoblast and mesenchymal stem cells (MSCs) with a high surface area-to-volume ratio and controllable dimensions [152,153,154,155].

However, Ti products have inadequate antibacterial ability and efforts have been made to improve their antibacterial properties such as modifications on titania nanotubes for biomedical applications like bioimplant [126, 156].

Biological Coatings And Interactions with Cells

A number of in vitro and in vivo studies have demonstrated that MSCs, osteoblasts and osteoclasts show size-selective response which means the effect of size holds an important position in cell interaction where the optimized size for cell adhesion, proliferation, growth, and differentiation is ranging from 15 to 100 nm [153, 157, 158]. Particularly, it was demonstrated that the TiO₂ nanotubes with a diameter of 70 nm was the optimal nanoscale geometry for the osteogenic differentiation of human adipose-derived stem cells (hASCs) [159]. Smith y col. reported increased dermal fibroblasts and decreased epidermal keratinocyte adhesion, proliferation, and differentiation on TiO₂ nanotube arrays (diameter 70–90 nm, length 1–1.5 μm) [160]. As shown in Fig. 10, Peng et al. found that nanotubular surface preferentially promoted proliferation and function in endothelial cells (EC) while decreased in vascular smooth muscle cell (VSMC) by measuring EdU, a thymidine analog which is incorporated by proliferating cells [161]. Furthermore, it is pointed out that surface wettability of the TiO₂ nanotube layers is recognized as a critical factor for cell behavior which can be adjusted by changing the diameter of the nanotubes. That is to say, water contact angles can be altered without changing the surface chemistry [158]. To get further understanding of the effect of TiO₂ nanotube layers to bone-forming cells as well as stem cells response, Park et al. seeded green fluorescent protein-labeled rat MSCs on TiO₂ nanotube layers with six different diameters (15, 20, 30, 50, 70, and 100 nm), resulting in cell activity that is sensitive to nanoscale surface topography with a maximum in cell activity obtained for tube diameters of approximately 15–30 nm. Such lateral spacing exactly corresponds to the predicted lateral spacing of integrin receptors in focal contacts on the extracellular matrix, forcing clustering of integrins into the closest packing, resulting in optimal integrin activation. While tube diameters larger than 50 nm, severely impaired cell spreading, adhesion, and spacing of 100 nm may lead to the cell apoptosis [94]. Besides adjusting the size of the nanotubes, surface modification loaded with bioactive factors should be highlighted, in which case biomedical properties can be further optimized. In the case of bone implants, hydroxyapatite (HA) formation is important for osseointegration. Recent works have shown hydroxyapatite nanocrystalline coating onto the nanotubular TiO₂ results in further enhanced osseointegration with strong adhesion and bond strength, and a drastic enhancement of deposition rate is observed [162, 163]. Nanotubular TiO₂ surface can greatly enhance the natural apatite growth rate in simulated body fluid (SBF) compared with flat surfaces [10, 164]. The alkaline-treated TiO₂ nanotubes with NaOH solutions are more bioactive in SBF, where sodium titanate can significantly accelerate nucleation and the growth of HA formation presenting a well-adhered bioactive surface layer on Ti due to its larger surface area and promoted mechanical interlocking between HA and TiO₂ nanotubes [165, 166]. Electrodeposited with hydroxyapatite, higher adhesion of TiO₂ nanotubes has been described in the literature by means of adhesive tape test and the live/dead cell staining study which is essential for early bone formation [166]. The results also showed that at the length of 560 nm the highest adhesion of HA surface on the nanotubes is observed. Also the nanotube surface can indeed strengthen Collagen type I expression in vivo experiment which is considered to be a basic initial bone matrix protein in bone formation [167]. Moreover, annealing of the amorphous nanotubes to anatase or a mixture of anatase and rutile was found to be an important factor in the apatite formation process [164].

Ratio of EdU positive a ECs and b VSMCs on flat or nanotube substrate. It is normalized by the average proportion of positive cells on flat surfaces on day 1 and 3. Data is presented as average ± standard deviation. *p < 0.05, **p < 0.01 versus same day flat control, n = 6 reproduced from ref. [161]

Drug Delivery and Antibacterial Ability

Furthermore, the tubular nature of TiO₂ in biomedical devices may be exploited as gene and drug delivery carriers with living matter due to its high surface area, controllable pore, and self-ordered structure [1, 15]. When the orthopedic bioimplant is placed into the bone defect, persistent and chronic infection is one of the most common and serious complications associated with biomedical implantation [16, 168]. Certain dimension and crystallinity may be useful to prevent bacteria adhesion and promote bone formation. The thermal annealing has decreased the number of bacteria adhering to the Ti surface. It could be in part because heat treatment removes the fluorine content which has a tendency to attract bacteria. The research also indicates that nanotubes with 60 or 80 nm in diameter decrease the number of live bacteria as compared to lower diameter (20 or 40 nm) nanotubes [169, 170].

Bauer et al. loaded epidermal growth factor (EGF) and bone morphogenetic protein-2(BMP-2) onto the TiO₂ nanotubes surface by covalent attachment. They observed positive influence on the behavior of MSCs on 100-nm nanotube arrays where cell count was at much higher levels compared to the untreated one [171]. Lately, titania nanotubes loaded with antibiotics contribute to suppressing bacterial infections. As gentamicin sulphate (GS) is mostly widely used with highly water solubility, Feng et al. loaded titania nanotubes with GS through physical adsorption and cyclic loading which can treat many types of bacterial infections [172]. Zhang y col. fabricated titania nanotubes loaded with vancomycin to investigate the increasing biocompatibility and obvious antibacterial effect on Staphylococcus aureus [173]. However, systemic antibiotics in clinical will bring many side effects. The release of antibiotics from the nanotubes is too fast to maintain the long-term antibacterial ability, and the use of antibiotics may develop resistant strains [126, 168, 174]. Ensuring a constant release rate becomes a crucial but difficult part in the field of drug delivery. In strategies like surface modification, controlling the dimension of nanotube arrays, biodegradable polymer coating have been employed to solve the issue [21]. Drug release of several drugs such as antibiotics or growth factors from titania nanotube arrays can be adjusted by varying their diameters and lengths [152, 175, 176]. Feng et al. covered a thin film comprising a mixture of GS and chitosan on GS-loaded titania nanotubes and showed a controlled release of the drug providing sustained release effects to a certain extent [172]. Titania nanotube arrays as drug nanoreservoirs on Ti surface for loading of BMP-2 were fabricated by Hu et al. and then further covered with gelatin/chitosan multilayers to control the release of the functional molecule meanwhile maintain the bioactivity for over 120 h via a spin-assisted layer-by-layer assembly technique which is mainly based on electrostatic interactions between polyanions and polycations as well as promote osteoblastic differentiation of MSCs [177]. Lai et al. successfully fabricated Chi/Gel multilayer on melatonin-loaded TiO₂ nanotube arrays to control the sustained release of melatonin and promote the osteogenic differentiation of mesenchymal stem cells [178]. Karan et al. synthesized titania nanotubes loaded with the water-insoluble anti-inflammatory drug indomethacin and modified lactic-co-glycolic acid on surface as a polymer film in order to extend the drug release time of titania nanotubes and produce favorable bone cell adhesion properties, with reduced burst release (from 77 to> 20%) and extended overall release from 4 days to more than 30 days [152]. As previous study reported that surface treatment of implants with N -acetyl cysteine (NAC) may reduce implant-induced inflammation and promote faster bone regeneration [179], Lee et al. examined the feasibility of N -acetyl cysteine-loaded titania nanotubes as a potential drug delivery system onto an implant surface, and the data indicates the enhanced osseointegration and the value of the small animal model in assessing diverse biological responses to dental implants. Besides, TiO₂ nanotube arrays are suitable for loading inorganic agents like Ag, Sr, and Zn to obtain long-term antibacterial ability and osseointegration [126, 180,181,182]. Ag nanoparticles have been incorporated into TiO₂ nanotube arrays previously with satisfactory small possibility to develop resistant strains, a broad-spectrum antibacterial property, low cytotoxicity, and good stability by immersion in a silver nitrate solution followed by ultraviolet light radiation [126]. Zhang y col. demonstrated that a series of porous TiO₂ coatings with different concentrations of silver had significant inhibition effect on Escherichia coli and Staphylococcus aureus . Besides, only with the optimum amount of silver can the coatings retain the antibacterial effect but without any measurable cytotoxicity to cells [183]. Due to cytotoxicity observed by the excessive release of Ag⁺ subsequently, titania nanotube arrays with Ag₂ O nanoparticles embedded in the wall are prepared on Ti by TiAg magnetron sputtering and anodization in order to get slower and more controllable silver ion release [184]. That is because the TiO₂ barrier is surrounded thereby minimizing the cytotoxicity induced by burst or large Ag⁺ release.

Similar to Ag, Zn possesses antibacterial and anti-inflammation properties, and osteogenesis induction [185,186,187]. Huo et al. produced anodic TiO₂ nanotube arrays at 10 V and 40 V (NT10 and NT40) incorporated with Zn by hydrothermal treatment at 200 °C for 1 and 3 h (NT10-Zn1, NT10-Zn3, NT40-Zn1, and NT40-Zn3) in Zn containing solutions, followed by annealing at 450 °C for 3 h in air. NT40-Zn3 has the largest Zn loading capacity and releases more Zn compared with other samples. The amounts of Zn released diminish gradually with time and nearly no Zn can be detected 1 month later except sample NT40-Zn3 (Fig. 11). The NT-Zn samples present different antibacterial ability. It is evident that NT40-Zn3 and NT10-Zn3 effectively kill more adherent bacteria as well as surrounding planktonic bacteria in the early stage. Figure 12a describes a synergistic effect of both released and surface incorporated Zn while Fig. 12b explains the effect of the released Zn [181].

un Total amounts of Zn incorporated into the NT-Zn samples for the 1 cm² coatings and b non-cumulative Zn release profiles from NT-Zn into PBS. Reproduced from ref. [181]

un Antibacterial rates versus adherent bacteria on the specimen (Ra) and b antibacterial rates against planktonic bacteria in the medium (Rp) *, **p < 0.05 and 0.01 vs NT10; ^# , ^## p < 0.05 and 0.01 vs NT40; ^★ , ^★★ p < 0.05 and 0.01 vs NT10-Zn1; ^% , ^%% p < 0.05 and 0.01 vs NT10-Zn3; ^$ , ^$$ p < 0.05 and 0.01 vs NT40-Zn1. Reproduced from ref. [181]

Conclusions

This review presents the historical developments and traditional formation mechanism of titania nanotube arrays grown by electrochemical anodization as well as the approaches to influence and modify morphology in order to improve their performances. We also focus on current efforts toward TiO₂ nanotubes applications in biomedical directions. Those steady progresses have demonstrated that TiO₂ nanotubes are playing and will continue to play an important role in material science, but there are still some aspects needed to be further improved.

1.
The synthesis of TiO₂ nanotube arrays is already comparatively mature so far in fact, but how to simplify the technology for the purpose of large-scale production in industry with extending practical operability and how to precisely control nanotube geometry efficiently by varying the anodic parameters so as to obtain optimized properties have yet to be further investigated.
2.
The formation mechanisms of anodic TiO₂ nanotubes have gradually become a hotspot of research due to their unique structure and excellent performances but the exact mechanism remains controversial. Conventional FAD explains the growth process and the porous structure of TiO₂ nanotubes, but the combination of viscous flow model and growth model of two currents can give a comprehensive explanation to the growth process. Notably, the validity of oxygen evolution resulting from electronic current has much room for investigation.
3.
Modification is key for improving performances of titania nanotube arrays. Thus, we need to explore more methods for modification and take full advantage of the self-organized nanostructure. Through self-assembling inorganic, organic, metallic, and magnetic nanoparticles into or onto the tubes as nanocomposites with broad spectral response to visible light, high quantum efficiency, and stabilizing properties, applications could be widened. Currently, ALD appears to be an option to coat the titania nanotube layers homogenously and precisely from the bottom to the tube mouth, resulting in many advanced functionalities of the newly prepared nanotube layers. Nevertheless, further optimization of the ALD process toward coatings and inner fillings is demanded.
4.
TiO ₂ nanotube researches in biomedical directions are still in their infancy and have a long distance to go in clinical use. The biological reaction between cells and titania nanotubes has to develop from cellular level to molecular level and from morphological changes to molecular alterations. It has been shown that adhesion, spreading, and growth of osteoblast and mesenchymal stem cells strongly depends on nanotube diameter, so the regularity and principle of this phenomenon as well as other factors affecting cells’ behaviors need to be further explored.