Nanogeles activados por estímulos duales en respuesta a cambios de temperatura y pH para la liberación controlada de fármacos

Resumen

Poli- N Los nanogeles de -isopropil acrilamida (PNIPAM) han sido modificados con diferentes contenidos de ácido acrílico (AAc) para el control eficiente de la temperatura crítica más baja de la solución (LCST). En este estudio, los nanogeles de nanogeles PNIPAM-co-AAc mostraron dos transiciones de fase de volumen en comparación con PNIPAM. La temperatura de transición de los nanogeles de PNIPAM se incrementó con contenidos de AAc. El rendimiento de liberación controlada del fármaco de los nanogeles de PNIPAM-co-AAc cargados con β-lapachona se atribuyó a la proporción de contenido de AAc y se activó de manera eficiente en respuesta a la temperatura y el pH. Además, se utilizó un ensayo colorimétrico de proliferación celular y tinción directa / muerta basada en fluorescencia para confirmar la coincidencia en los perfiles de liberación de fármacos. Finalmente, PNIPAM-co-AAc20 mostró un nivel relativamente bajo de liberación de fármaco en el rango de pH ácido a neutro a temperatura corporal, mientras maximizaba la liberación de fármaco a pH básico. Por lo tanto, demostramos que el nanogel basado en PNIPAM con características sensibles a la temperatura y al pH podría ser un nanoportador prometedor para la posible administración de fármacos específicos al intestino.

Introducción

Los nanoportadores que responden a estímulos se han desarrollado generalmente como sistemas de administración de fármacos para la terapia, la formación de imágenes y el diagnóstico [1, 2]. Recientemente, se han utilizado varios estímulos que incluyen pH, temperatura, biomoléculas, redox, campo magnético y luz ultravioleta para inducir la liberación sostenida o controlada del fármaco a través de una activación interna o externa [3, 4, 5, 6]. Entre estos estímulos, el pH y la temperatura son las modalidades más conocidas en los sistemas de administración y liberación de fármacos. Poli- N -isopropil acrilamida (PNIPAM) es un polímero sensible a la temperatura representativo que se ha utilizado en depósitos de fármacos y sistemas de liberación. Este polímero termosensible tiene la capacidad de alterar su comportamiento de fase, exhibiendo un estado hinchado debido a los enlaces de hidrógeno entre el agua y los grupos funcionales amida a la temperatura de solución crítica más baja (LCST) y, a la inversa, exhibiendo contracción de la red del polímero a través de interacciones hidrofóbicas por encima de la LCST [7,8,9]. Además, la LCST se puede controlar comúnmente mediante la relación de complejación de ácido acrílico (AAc) o amida acrílica acoplada con PNIPAM [10, 11]. Específicamente, AAc puede hacer transiciones de dos fases cuando LCST se cambia a temperaturas más altas [12, 13]. Los nanogeles de PNIPAM-co-AAc comienzan a encogerse por encima de la LCST debido a interacciones hidrofóbicas [14, 15]. Sin embargo, la desprotonación de los grupos carboxílicos en AAc provoca un aumento en el diámetro del nanogel debido a la repulsión interelectrónica y al aumento de la presión osmótica [16,17,18].

Los sistemas de administración de fármacos mediados por PNIPAM se han desarrollado para diversas aplicaciones en campos biomédicos. Se han utilizado nanogeles de PNIPAM sensibles a la temperatura o al pH para optimizar el proceso de adsorción y administración de fármacos debido a la propiedad de transición de fase reversible [19,20,21,22]. En particular, se ha informado que los valores de pH en diferentes tejidos se consideran para la administración oral, aunque hay cambios más sutiles dentro de diferentes tejidos [23, 24, 25, 26]. Hasta la fecha, los biomateriales inteligentes que pueden generar una respuesta cooperativa bajo múltiples estímulos, como el pH y la temperatura, han mostrado ventajas sobre aquellos sistemas sensibles a un solo estímulo [27, 28, 29]. El cambio en la hidrofilicidad inducida por la sensibilidad a la temperatura, que puede adaptarse para que se produzca de forma espontánea al pH ambiental, también puede desempeñar un papel importante en la sensibilidad al pH junto con el comportamiento LCST de los copolímeros y geles.

La β-lapachona (β-LP), un compuesto natural, mostró actividad terapéutica en el tratamiento del cáncer [30]. En biomedicina, los portadores funcionalizados de β-LP se han diseñado con el objetivo de minimizar sus efectos tóxicos. Se han desarrollado varios portadores para la administración de β-LP utilizando oro, óxido de grafeno y PNIPAM [31, 32]. Hasta la fecha, la PNIPAM cargada con β-LP se ha aplicado a regímenes quimioterapéuticos en cánceres de hígado, mama, próstata y colon [33,34,35,36]. Aunque se han estudiado varios portadores de β-LP, los procedimientos de preparación relativamente complejos fueron incontrolados o la liberación espontánea de β-LP limitó parcialmente su eficacia. Por lo tanto, el desarrollo de portadores eficientes de β-LP para aplicaciones biomédicas sigue siendo una tarea importante.

En este documento, desarrollamos un sistema de liberación controlada bidireccional utilizando las propiedades termosensibles y sensibles al pH de PNIPAM. Este sistema de administración de fármacos consta de nanogel de PNIPAM copolimerizado con contenido de AAc formando un nanogel de PNIPAM-co-AAc. Describimos una representación esquemática de la estrategia de autoensamblaje, la carga del fármaco y la liberación de nanogel PNIPAM-co-AAc (esquema 1). Se cargó β-LP, un fármaco modelo, en nanogeles PNIPAM-co-AAc mediante interacciones hidrófobas. La liberación de β-LP por los nanogeles de PNIPAM-co-AAc cargados podría controlarse eficazmente mediante la temperatura y el pH. Los nanogeles de PNIPAM-co-AAc mostraron una propiedad antiproliferativa eficaz en fibroblastos con pH básico a temperatura corporal. El β-LP cargado en nanogeles logró una eficacia terapéutica significativa con una estructura sensible a la temperatura y al pH, por lo que el nanogel modificado con PNIPAM podría ser un buen candidato para la administración de fármacos que responden a estímulos y el tratamiento de tumores.

Ilustración esquemática de la liberación de fármaco doble controlada de hidrogeles de PNIPAM-co-AAc a través de la temperatura y el pH

Métodos

Materiales

Se secó NIPAM (97%, Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, EE. UU.) A vacío a temperatura ambiente. N , N ′ -Metilenbisacrilamida (MBA), AAc, agua destilada, alcohol etílico (EtOH), persulfato de potasio (KPS) (98%, Dae Jung, COREA), β-LP (Productos naturales, Corea) y solución salina tamponada con fosfato (PBS) ) eran todos de grado analítico y se utilizaron sin purificación adicional.

Síntesis del nanogel PNIPAM-co-AAc

PNIPAM-co-AAc nanogel se sintetizó de acuerdo con informes anteriores [37]. En un matraz de fondo redondo de tres bocas de 500 ml, se añadieron 2,26 g de monómero NIPAM, 0,154 g de MBA como agente reticulante y 0 g, 0,036 g, 0,077 g, 0,145 g de AAc en 200 ml de agua destilada y luego se disolvieron agitando con una barra magnética durante 30 min a 75 ° C, seguido de la síntesis de PNIPAM, PNIPAM-co-AAc5, PNIPAM-co-AAc10 y PNIPAM-co-AAc20, respectivamente. El oxígeno se eliminó de la mezcla mediante purga con nitrógeno. Para iniciar la reacción, se añadieron 37,5 mg de KPS como iniciador a la solución y luego se agitó. Se utilizó un condensador de reflujo para evitar la evaporación de la solución debido a la alta temperatura. La solución se volvió turbia dentro de los 10 minutos posteriores a la adición de KPS. Para eliminar los monómeros que no reaccionaron, se dializó con un tubo de diálisis (12-14 kDa) durante 7 días. El agua destilada utilizada para la diálisis se cambió diariamente. Los materiales obtenidos se congelaron en nitrógeno líquido y se liofilizaron durante 3 días para obtener nanogel de PNIPAM-co-AAc seco.

Carga de β-LP en PNIPAM-co-AAc

Se disolvió un miligramo del nanogel de PNIPAM-co-AAc sintetizado en 1 ml de etanol y se añadieron 0,1 mg de β-LP al PNIPAM-co-AAc disuelto. La mezcla se agitó vigorosamente a temperatura ambiente en la oscuridad durante la noche. Después de agitar, el β-LP no encapsulado se dializó con un tubo de diálisis (6-8 kDa). El nanogel dializado se congeló en nitrógeno líquido y se liofilizó durante 3 días. Luego, se inyectó 1 ml de β-LP encapsulado en PNIPAM-co-AAc en el tubo de diálisis (6-8 kDa). Para evitar la pérdida de solución, se selló el extremo del tubo. Después de agregar 10 ml de etanol, los tubos de diálisis preparados se sumergieron en una solución de PBS.

Caracterización de PNIPAM-co-AAc

La morfología se determinó mediante microscopía electrónica de transmisión (TEM) y microscopía electrónica de barrido por emisión de campo (FE-SEM). Brevemente, después de que los nanogeles de PNIPAM-co-AAc se dispersaron suficientemente usando sonicación, las dispersiones se dejaron caer sobre rejillas de cobre de malla 300 (Electron Microscopy Science, PA, EE. UU.) Y se evaporaron durante la noche. Luego, se obtuvieron imágenes TEM a un voltaje de aceleración de 200 kV (JEM2100F, JEOL Ltd., Japón). Se escanearon micrografías SEM a un voltaje de aceleración de electrones de 15 kV (JSM-7100F, JEOL USA). Los espectros se recogieron del espectrómetro de infrarrojos por transformada de Fourier (FT-IR, Nicolet 6700, Japón). La carga de β-LP y la cantidad liberada de los nanogeles se calcularon mediante un espectrómetro UV-Vis (UV-1800, Shimadzu, Japón). Para confirmar la LCST, el nanogel se midió con precisión a intervalos de 1 ° C para detectar cambios en el tamaño y la carga superficial de los nanogeles utilizando dispersión de luz dinámica (DLS) (ELS-2000ZS, Otsuka Electronics, Japón).

Propiedades de liberación de fármacos de PNIPAM-co-AAc

Para estudiar el comportamiento de liberación de β-LP, se transfirieron 10 mL de nanogeles cargados de β-LP a un tubo de diálisis (3,5 kDa), que luego se agitó a temperatura ambiente y 37 ° C en PBS. En un tiempo de liberación definido (0-12 h), se analizaron 2 ml de la muestra en cada solución de mezcla mediante el espectrómetro UV-Vis. En el espectrómetro UV-Vis, la línea de base se estableció en 200-800 nm con PBS a pH 2, 4, 7,4 y 8, y se agregaron a la cubeta 2 ml del β-LP liberado contenido en la solución de PBS.

Actividad de liberación de fármacos a través de estímulos de temperatura y pH

El doble efecto sobre la viabilidad celular se evaluó mediante el ensayo de bromuro de 3- (4,5-dimetiltiazol-2-il) -2,5-difenil tetrazolio (MTT). Se sembraron células de fibroblastos NIH3T3 en placas de 96 pocillos (2 × 10 ⁴ células / pocillo) y se cultivaron durante la noche a 37 ° C. A continuación, el medio se reemplazó por medio fresco que contenía β-LP, PNIPAM-co-AAc5 y PNIPAM-co-AAc20 libres, incluido β-LP a diversas concentraciones. Después de la incubación durante 3 h, se añadió solución de MTT a cada pocillo y se incubó durante 4 h. Luego, se retiró el medio de cultivo, seguido de tratamiento con la solución de solubilización. Los valores de absorbancia a 595 nm se midieron con un lector de microplacas (EL800, Bio-Tek Instruments, Winooski, VT, EE. UU.). Las imágenes de fluorescencia vivas / muertas se capturaron con un microscopio de fluorescencia (IX37, Olympus, Japón). Células NIH3T3 (1,5 × 10 ⁵ células / pocillo) se sembraron en μ-Slide de 8 pocillos (ibidi, Munich, Alemania) y se cultivaron durante la noche. Después de reemplazar el medio de cultivo, se añadieron a los pocillos 20 μg / ml de β-lapachona libre, PNIPAM-co-AAc5 y PNIPAM-co-AAc20, incluido β-LP disperso en el medio de cultivo. Después de la incubación durante 3 ho 6 h, las células se lavaron y la viabilidad celular se evaluó mediante el ensayo de viabilidad / citotoxicidad LIVE / DEAD® (Molecular Probes, Eugene, OR).

Resultados y discusión

Preparación de nanogeles PNIPAM-co-AAc

Se fabricaron nanogeles de PNIPAM-co-AAc con tres contenidos diferentes de AAc (5, 10 y 20%) mediante un método de polimerización por radicales. Se utilizaron TEM y SEM para confirmar el tamaño de partícula, la morfología y la monodispersidad de los nanogeles. Como se muestra en la Fig. 1a yb, el nanogel de PNIPAM-co-AAc5 exhibió una distribución de tamaño relativamente uniforme con un diámetro medio de partícula de aproximadamente 250 nm. Además, se observó la transición sol-gel de los nanogeles basados en PNIPAM a medida que aumentaba la temperatura. Aunque las soluciones acuosas de PNIPAM-co-AAc5 persistieron como una fase sol a temperatura ambiente, el nanogel pasó a la fase de gel al calentarse, lo que provocó que la solución se volviera turbia por encima de la LCST (Fig. 1c). Los potenciales zeta de PNIPAM, PNIPAM-co-AAc5, PNIPAM-co-AAc10 y PNIPAM-co-AAc20 disminuyeron a - 13,56 mV, - 16,61 mV, - 21,87 mV y - 23,62 mV debido a la mayor cantidad de superficie grupos carboxilo proporcionados por el contenido de AAc (Fig. 1d). También indicó que el diámetro hidrodinámico de PNIPAM-co-AAc exhibió el rango de 217-442 nm cuando el contenido de AAc aumentó a 30 ° C debido al aumento de los enlaces de hidrógeno con el agua y la repulsión interelectrónica. Sin embargo, los diámetros de nanogel disminuyeron a 50 ° C debido a interacciones hidrofóbicas (Fig. 1e). Estos resultados sugirieron que PNIPAM-co-AAc puede variar en tamaño dependiendo de la cantidad de AAc unido a PNIPAM y la temperatura. La composición del nanogel se caracterizó además por espectroscopia FT-IR, como se muestra en la Fig. 2. Los 1100 cm ⁻¹ ~ 1200 cm ⁻¹ pico indicó flexión C-N. Los espectros también mostraron el -CH ₂ estiramiento del pico de vibración a 1300 cm ⁻¹ ~ 1400 cm ⁻¹ . El pico adicional a 1600 cm ⁻¹ ~ 1700 cm ⁻¹ se atribuyó a C =O, que pertenece a NIPAM. Específicamente, el estiramiento del ácido carboxílico (-COOH) apareció a 1700 cm ^-1 ~ 1800 cm ⁻¹ excepto el nanogel PNIPAM. Un pico ancho a 3200 cm ⁻¹ ~ 3300 cm ⁻¹ mostró la absorción de estiramiento N-H. Por lo tanto, los derivados de nanogel de PNIPAM compuestos por varias proporciones de mezcla de PNIPAM y AAc tienen características diferentes debido a los diferentes contenidos de AAc.

un TEM y b Imagen SEM de nanogeles PNIPAM-co-AAc5. c Aspecto físico de los nanogeles PNIPAM-co-AAc5. Las barras de escala son 500 nm. d Potenciales Zeta y e diámetros promedio medidos a 30 ° C y 50 ° C por DLS para PNIPAM con contenido de AAc de 0%, 5%, 10% y 20% a pH 7,4

Espectros FT-IR de PNIPAM con contenido de AAc de 0%, 5%, 10% y 20%

Características de respuesta a la temperatura

Para investigar el comportamiento de la temperatura, DLS evaluó la distribución de tamaño de los nanogeles PNIPAM-co-AAc. El cambio en el diámetro hidrodinámico se midió en el rango de temperatura de 30 a 50 ° C para determinar la LCST. PNIPAM con contenidos de 5%, 10% y 20% de AAc tenía dos pasos de transición distintos (Fig. 3). Los derivados de PNIPAM-co-AAc comenzaron el primer paso de transición a 30 ° C y luego entraron en el segundo paso de transición alrededor de los 40 ° C. Además, la segunda temperatura de transición tendió a aumentar al aumentar el contenido de AAc del PNIPAM. Por lo tanto, la LCST de PNIPAM-co-AAc20 estaba a una temperatura relativamente alta de 45 ° C, mientras que la de PNIPAM estaba a 32 ° C. Esta diferencia en los valores de LCST podría ser inducida por el aumento de la carga negativa de los derivados de PNIPAM-co-AAc. Sin embargo, las temperaturas LCST de PNIPAM-co-AAc5 y PNIPAM-co-AAc10 fueron casi idénticas a 37 ° C y 39 ° C, respectivamente. Por lo tanto, PNIPAM-co-AAc10 no se usó más para evaluar el rendimiento de liberación del fármaco. Los valores de LCST obtenidos en los derivados de PNIPAM-co-AAc fueron similares a los de un estudio anterior [37]. Estos resultados demostraron que los nanogeles PNIPAM-co-AAc tienen dos transiciones de fase y la LCST de PNIPAM que contiene AAc se desplazó a la temperatura más alta debido a interacciones hidrofóbicas de las cadenas de PNIPAM interfaciales y repulsión interelectrónica a través de los grupos carboxilo de AAc.

Dependencia de la temperatura de los diámetros hidrodinámicos de a PNIPAM, b PNIPAM-co-AAc5, c PNIPAM-co-AAc10 y d Nanogeles PNIPAM-co-AAc20 a pH 7,4

Rendimiento de liberación de fármaco controlado doble

Para comparar los perfiles de liberación de fármacos de PNIPAM, PNIPAM-co-AAc5 y PNIPAM-co-AAc20, se midió el β-LP liberado de los derivados de PNIPAM-co-AAc durante un período de 6 horas a temperatura ambiente (24 ° C) y temperatura corporal (37 ° C). Inicialmente, medimos los espectros de absorción UV-Vis del PNIPAM-co-AAc20 y el PNIPAM-co-AAc20 incluyendo β-LP y observamos una fuerte absorción a 257 nm correspondiente a β-LP (Archivo adicional 1:Figura S1). Se encontró que la capacidad de carga del fármaco de β-LP cargado con PNIPAM-co-AAc20 era de alrededor del 60% utilizando una curva de calibración de concentración-absorbancia estándar de β-LP (Archivo adicional 2:Figura S2) [38, 39]. Como se muestra en la Fig.4, el porcentaje acumulativo de fármaco liberado de los derivados de PNIPAM-co-AAc mostró que la cantidad de β-LP liberada de PNIPAM-co-AAc20 fue relativamente menor y su eficacia de liberación se redujo significativamente en comparación con PNIPAM y PNIPAM -co-AAc5 a ambas temperaturas. Sin embargo, los puntos de liberación de fármaco saturados de la mayoría de los derivados de PNIPAM-co-AAc se observaron después del tratamiento dentro de las 2 h. En particular, la eficacia de liberación del fármaco de los nanogeles de PNIPAM se vio muy afectada por la temperatura de reacción. Los derivados de PNIPAM-co-AAc mostraron una eficacia de liberación de fármaco mejorada a temperatura corporal en comparación con la temperatura ambiente. Este resultado también fue respaldado por la liberación acumulativa de fármaco significativamente mayor de todos los derivados de PNIPAM cuando la temperatura de reacción fue superior a 40 ° C (archivo adicional 3:Figura S3).

Liberación acumulada de β-LP de nanogeles PNIPAM, PNIPAM-co-AAc5 y PNIPAM-co-AAc20 a temperaturas de a temperatura ambiente (24 ° C) y b temperatura corporal (37 ° C) y pH 7,4

Como se muestra en la Fig. 4 y la Tabla 1, los nanogeles de PNIPAM-co-AAc a alta temperatura podrían liberar fácilmente el fármaco debido a su notable contracción. Además, la mayor eficiencia de liberación de fármaco a temperatura corporal se observó en PNIPAM y la segunda mayor eficiencia fue PNIPAM-co-AAc5. Ambos tienen un contenido de AAc relativamente bajo, lo que conduce a una disminución de la temperatura de LCST. Especialmente, observamos que el β-LP en PNIPAM-co-AAc20 se liberó con una eficiencia relativamente menor (61%) a temperatura corporal, mientras que en los otros nanogeles, aproximadamente el 80% del β-LP se liberó a la misma temperatura. Estos resultados indicaron que PNIPAM-co-AAc20 mostró una liberación mínima del fármaco a temperatura corporal mientras encapsulaba tanto como fuera posible, en comparación con PNIPAM y otros PNIPAM-co-AAc5. Además, estos resultados también fueron consistentes con los cambios dependientes de la temperatura en la medición del tamaño de los derivados de PNIPAM para determinar los valores de LCST.

A continuación, evaluamos si PNIPAM-co-AAc20 podría controlar la liberación del fármaco a través de otro factor al que responde PNIPAM, el pH, con un atrapamiento máximo del fármaco a temperatura corporal. PNIPAM-co-AAc20 mostró aproximadamente un 70% de eficiencia de liberación máxima acumulativa, aumentando aproximadamente un 10% a pH 8 en comparación con el pH ácido o neutro. Mientras tanto, no se observó una diferencia significativa entre el pH 7,4 y el pH ácido (Fig. 5 y Tabla 2). Tomados en conjunto, estos hallazgos indican que el perfil de liberación de fármacos de PNIPAM-co-AAc20 puede verse afectado al controlar el contenido de AAc, y este nanogel de liberación de fármacos con doble control controlado podría modular eficazmente la velocidad de liberación de fármacos a valores de pH básicos que se sabe que son presente en partes del intestino delgado [40].

Liberación acumulada de β-LP de nanogeles PNIPAM-co-AAc20 a varios valores de pH

Evaluación de las propiedades de liberación de fármacos

Se evaluó la antiproliferación in vitro para realizar un criterio clave de nanomateriales diseñados para la administración y liberación controladas de fármacos. Como se indica en la Fig. 6, el β-LP libre mostró una menor viabilidad celular que los nanogeles PNIPAM-co-AAc cargados con β-LP para concentraciones equivalentes de β-LP. Además, el nanogel PNIPAM-co-AAc20 presentó una viabilidad celular relativamente alta a una concentración de 20 μg / mL, debido a que la liberación de β-LP del nanogel PNIPAM-co-AAc20 fue relativamente baja en comparación con la del nanogel PNIPAM-co-AAc5 en 37 ° C. Además, este resultado también coincidió con los perfiles acumulativos de liberación de fármacos. Luego, evaluamos la viabilidad celular usando células vivas y muertas teñidas con fluorescencia (Fig. 7). El ensayo de tinción de células vivas / muertas mostró que el nanogel de β-LP y PNIPAM-co-AAc5, incluido el β-LP, eran similares en la viabilidad celular, mientras que PNIPAM-co-AAc20 mostró un aumento significativo en la viabilidad celular con una dosis de 20 μg / ml después del tratamiento durante 3 h. Sin embargo, comenzó a observarse una liberación mejorada de fármaco de PNIPAM-co-AAc20 después de la incubación a pH 8,0 durante 3 horas y se observó una actividad antitumoral sinérgica significativa al mismo pH durante las 6 horas posteriores al tratamiento. Estos hallazgos implicaron que el nanogel PNIPAM-co-AAc20 de doble respuesta a temperatura y pH tiene una aplicación potencial para la carga y liberación controladas de fármacos en el intestino delgado terminal.

Actividad antiproliferativa de nanogeles PNIPAM-co-AAc cargados con β-LP a diversas concentraciones en células de fibroblastos NIH3T3 durante 3 ha 37 ° C

Imágenes fluorescentes de citotoxicidad en células NIH3T3 con a sin tratar, b solo β-LP, c β-LP / PNIPAM-co-AAc5 y d Tratamiento con β-LP / PNIPAM-co-AAc20 durante 3 h a pH 7,4 y tratamiento con β-LP / PNIPAM-co-AAc20 durante 3 h ( e ) y 6 h ( f ) a pH 8,0. Las células vivas y muertas se tiñen con calceína AM (verde) y homodímero de etidio (rojo). Las barras de escala son de 100 μm

Conclusiones

Desarrollamos nanogeles de PNIPAM-co-AAc cargados con β-LP cuya liberación de fármaco puede ser provocada por la temperatura y el pH. Estos derivados de nanogel se diseñaron y prepararon mediante copolimerización de radicales. La LCST se elevó con el aumento del contenido de AAc de los nanogeles de PNIPAM-co-AAc debido a la repulsión interelectrónica entre los grupos carboxílicos en los contenidos de AAc, lo que resultó en la contracción de los nanogeles de PNIPAM y la consiguiente liberación del fármaco. Los nanogeles de PNIPAM-co-AAc con altos contenidos de AAc cargados con β-LP exhibieron un perfil de liberación in vitro marcadamente reducido a temperatura corporal. Además, la liberación del fármaco se puede lograr con un notable efecto sinérgico a pH básico. Finalmente, demostramos que PNIPAM-co-AAc20 tiene propiedades óptimas, ya que tiene una eficiencia de liberación de fármaco reducida a temperatura corporal pero una liberación de fármaco mejorada a pH 8,0, lo que está respaldado por ensayos de viabilidad celular que utilizan células de fibroblastos. Por lo tanto, este nanogel sensible a la temperatura y al pH podría fomentar una aplicación prometedora para la liberación de fármaco doblemente controlada en el pH fisiológico del intestino delgado y una modalidad atractiva para la administración de fármacos dirigida al intestino a través de la administración oral de fármacos.

Abreviaturas

AAc:: Ácido acrílico
DLS:: Dispersión de luz dinámica
FE-SEM:: Microscopía electrónica de barrido por emisión de campo
FT-IR:: Espectrómetro infrarrojo de transformada de Fourier
KPS:: Persulfato de potasio
LCST:: Baja temperatura crítica de la solución
MBA:: N , N ′ -Metilenbisacrilamida
PNIPAM:: Poli- N -isopropil acrilamida
TEM:: Microscopía electrónica de transmisión
β-LP:: β-lapachona

Fácil preparación de nanocompuestos de nanotubos de carbono-Cu2O como nuevos materiales catalizadores para la reducción de p-nitrofenol Deposición de capas atómicas mejoradas con plasma de películas de cobalto utilizando Co (EtCp) 2 como precursor de metales

Nanomateriales

Materiales poliméricos

Biologicos

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