Los efectos de los nanotubos de carbono de paredes múltiples inhalados sobre la presión arterial y la función cardíaca

Discusión

El papel del sistema nervioso autónomo (SNA) en la regulación de la función cardiovascular ha sido bien estudiado [21]. Anteriormente informamos que la inhalación pulmonar de MWCNTs altera la variabilidad de la frecuencia cardíaca (HRV) y la frecuencia cardíaca reducida (HR) mediante el aumento de la actividad del sistema nervioso simpático y parasimpático en las ratas [10]. En los trabajadores, la exposición pulmonar al TiO ₂ las partículas de <300 nm de diámetro se asociaron con una VFC alterada, un cambio consistente con los efectos de las partículas en el sistema nervioso autónomo [22]. En consecuencia, un estudio epidemiológico confirmó que el componente ultrafino del material particulado en el aire ambiente juega un papel clave en la regulación de la actividad nerviosa autónoma cardiovascular [23]. Sin embargo, los mecanismos por los cuales las alteraciones en el sistema nervioso autónomo resultantes de la exposición pulmonar a los NE afectan la función cardiovascular siguen sin estar claros. El sistema nervioso simpático y parasimpático tiende a actuar de manera recíproca para regular la función cardiovascular. Sin embargo, nuestros hallazgos indican que la actividad de los nervios simpático y parasimpático aumentó simultáneamente después de la exposición a MWCNT [10]. Con el fin de dilucidar las consecuencias de la alteración de la actividad del SNA después de la exposición a los EN en el rendimiento cardiovascular, se registró y analizó la presión arterial de las mismas ratas despiertas que se movían libremente y que se utilizaron para estudiar la VFC, como informamos anteriormente [10]. Nuestros resultados indicaron que la presión arterial sistólica, diastólica y media se elevó significativamente durante la exposición a MWCNT en comparación con el grupo de control (Fig. 2a-c) y permaneció algo más alta (aunque no significativamente) 1 día después de la exposición. La presión arterial significativamente más alta después de la exposición pulmonar a MWCNT probablemente no se debió a una reacción de estrés, ya que la respuesta se mantuvo durante las 5 horas de exposición y difería de la de los controles de aire filtrado. Una reacción de estrés generalmente da como resultado una respuesta de lucha o huida, una reacción fisiológica con aumento de la presión arterial y frecuencia cardíaca acelerada y una contracción cardíaca más fuerte debido al efecto inhibidor sobre el sistema neuronal parasimpático. En nuestro estudio anterior, la actividad del sistema nervioso simpático fue estimulada directamente por la inhalación de MWCNT, lo que sugiere que un aumento estimulado por MWCNT en la actividad del sistema nervioso simpático fue responsable de la presión arterial más alta después de la exposición a MWCNT en el presente estudio.

En el presente estudio, nuestros resultados sugieren que el aumento de la presión arterial durante la exposición a MWCNT se asoció con una reducción de la frecuencia cardíaca en ratas despiertas que se movían libremente en comparación con el grupo de control (al borde de la significación estadística ( p =0.054)) (datos no mostrados)). La reducción de la frecuencia cardíaca observada durante la exposición fue coherente con nuestro informe anterior de que hubo un aumento de la actividad del nervio parasimpático durante la exposición a MWCNT [10]. La evidencia de una correlación entre el aumento de la actividad nerviosa parasimpática y el efecto sobre el rendimiento cardíaco después de la exposición a MWCNT se apoyó mediante el estudio del rendimiento cardíaco basal y la capacidad de respuesta cardíaca a la dobutamina, un agonista del receptor adrenérgico β, en ratas anestesiadas. Un día después de la exposición, las actividades cardíacas basales de la frecuencia cardíaca, el gasto cardíaco y la presión telesistólica del ventrículo izquierdo fueron todas más bajas en las ratas expuestas a MWCNT, aunque las diferencias no alcanzaron la diferencia estadística (datos no mostrados). La influencia del aumento de la actividad nerviosa parasimpática en el corazón se indicó además como una reducción de la capacidad de respuesta del volumen sistólico, el trabajo cardíaco y el gasto cardíaco a la dobutamina (Figuras 3, 4 y 5). La dobutamina es un agonista de los receptores β. La activación de los receptores β en el corazón imita un efecto simpático. Por lo tanto, la capacidad de respuesta reducida del rendimiento cardíaco a la dobutamina podría deberse a una disminución de la actividad nerviosa simpática. Sin embargo, en el presente estudio, la reducción del rendimiento cardíaco en presencia de dobutamina probablemente se debió a un aumento de la actividad parasimpática durante la exposición a MWCNT, ya que nuestro estudio anterior indicó que la actividad nerviosa simpática se mantuvo alta después de la exposición a MWCNT en ratas despiertas que se movían libremente [10] . Aunque hubo una diferencia de tiempo para la medición de la presión arterial y la función cardíaca de ratas conscientes que se movían libremente y ratas anestesiadas, la reducción de la frecuencia cardíaca en ratas conscientes junto con una menor capacidad de respuesta de la función cardíaca a la dobutamina (Figuras 3, 4 y 5) implica una actividad parasimpática elevada y sus efectos sobre el corazón después de la exposición a MWCNT.

Hay dos mecanismos que pueden contribuir a la disminución de la frecuencia cardíaca y el rendimiento cardíaco junto con un aumento de la presión arterial que se produjo en este estudio. Uno es una respuesta refleja de barorreceptor que está bien establecida. El segundo es un aumento directo de la producción neuronal parasimpática en el centro cardiovascular después de la inhalación de MWCNT, como informamos anteriormente [10]. Ambos mecanismos involucran al sistema nervioso parasimpático pero con diferentes vías. Es bien sabido que el aumento de la presión arterial puede excitar el barorreceptor aumentando su tasa basal de generación de potencial de acción y enviar la señal al núcleo del tractus solitario (NTS), que a su vez inhibe el centro vasomotor y estimula los núcleos vagales [24 , 25]. El resultado final es reducir la frecuencia cardíaca y la contractilidad cardíaca, lo que mantiene la presión arterial en un rango de fluctuación estrecho. En nuestro estudio, la frecuencia cardíaca y el rendimiento cardíaco reducidos se asociaron con una presión arterial significativamente más alta después de la exposición a MWCNT en ratas conscientes, lo que podría deberse a la presión arterial alta que desencadena el reflejo barorreceptor. Sin embargo, en ratas anestesiadas, no encontramos diferencias en la presión arterial basal entre los grupos de control y exposición (control frente a MWCNT:presión arterial media 98,6 frente a 97,9 mmHg), probablemente debido al impacto de la anestesia [26]. El rendimiento cardíaco en el grupo de exposición a MWCNT fue relativamente débil en el nivel basal en comparación con el grupo de control (véanse las leyendas de las Figuras 3, 4 y 5). Curiosamente, la capacidad de respuesta del volumen sistólico, el trabajo cardíaco y el gasto cardíaco al aumento de la dosis de dobutamina fue significativamente más débil en las ratas expuestas a MWCNT, mientras que no hubo diferencia en la presión arterial medida simultáneamente con la función cardíaca en respuesta a la dobutamina entre los controles y grupos MWCNT (Fig. 6). Estas observaciones excluyeron el papel del reflejo barorreceptor y sugirieron fuertemente que la exposición pulmonar a MWCNT puede aumentar la actividad del sistema nervioso parasimpático a través de un mecanismo diferente al reflejo barorreceptor. La evidencia de la estimulación directa de la actividad nerviosa parasimpática por nanotubos de carbono también se observó en otro estudio con animales [27]. Este estudio encontró que los nanotubos de carbono de pared simple instilados por vía intratraqueal reducían la frecuencia cardíaca sin un aumento de la presión arterial en ratas [27]. Teniendo en cuenta el rápido inicio durante la exposición y los efectos transitorios sobre el SNA, la presión arterial y el rendimiento cardíaco, nuestro estudio también excluye el posible papel de la inflamación inducida por nanopartículas y la translocación de nanopartículas en la regulación de la función cardiovascular y respalda la hipótesis de que la exposición pulmonar a Las nanopartículas pueden afectar directamente las áreas cerebrales que son responsables del control autónomo, lo que a su vez afecta la función cardiovascular.

Nuestro estudio indica que el efecto de las alteraciones inducidas por MWCNT en el SNA sobre el sistema cardiovascular aparentemente se basa en la distribución de los nervios autónomos. En el sistema vascular, los vasos sanguíneos están inervados principalmente por nervios simpáticos, la mayoría de estos nervios simpáticos liberan noradrenalina (NE) que se une a α ₁ -receptores adrenérgicos que provocan la constricción de los vasos. En el cuerpo, solo hay unos pocos tipos de vasos sanguíneos que están inervados por nervios colinérgicos simpáticos o colinérgicos parasimpáticos, los cuales liberan acetilcolina (ACh) que se une a los receptores muscarínicos para causar la dilatación de los vasos. Por lo tanto, el efecto general de un aumento de la actividad nerviosa tanto simpática como parasimpática es aumentar la presión arterial mediante la constricción de los vasos. El corazón está inervado por fibras simpáticas y parasimpáticas que funcionan de forma recíproca para modular la frecuencia cardíaca (cronotropía), la fuerza de contracción (inotropía) y la relajación (lusitropía) [28, 29]. La exposición a MWCNT indujo una frecuencia cardíaca más lenta y una reducción del volumen sistólico, el trabajo sistólico y el gasto cardíaco en respuesta a la dobutamina (Figuras 3, 4 y 5), lo que sugiere que el aumento de la actividad del sistema nervioso parasimpático fue dominante en el control de la frecuencia cardíaca y el rendimiento cardíaco. después de la exposición pulmonar a MWCNT, incluso ante un aumento de la actividad simpática.

El presente estudio fue el primero en informar que la exposición a MWCNT indujo alteraciones en el SNA, que pueden afectar significativamente la función cardiovascular. Aunque los efectos de los MWCNT inhalados sobre la presión arterial, la frecuencia cardíaca y la función cardíaca se observaron predominantemente durante el período de exposición, y el aumento transitorio de la presión arterial y un rendimiento cardíaco deprimido se adaptan rápidamente en animales sanos, tales cambios transitorios en la función cardiovascular podría ser un factor de riesgo para desencadenar un evento cardiovascular en personas con afecciones cardiovasculares preexistentes, como insuficiencia cardíaca e hipertensión. Un estudio reciente de isquemia / reperfusión (I / R) in vivo indicó que la exposición pulmonar a MWCNT aumenta significativamente la lesión por I / R incluso en ausencia de una respuesta inflamatoria circulatoria significativa [30]. Se ha estudiado bien que una alteración en el sistema nervioso autónomo puede aumentar la lesión I / R que resulta en más daño del tejido cardíaco durante la isquemia cardíaca [31]. Durante la insuficiencia cardíaca, el corazón no bombea suficiente sangre al pulmón para el intercambio de oxígeno y al resto del cuerpo para mantener la función adecuada de los órganos debido a la debilidad del músculo cardíaco. En ese estado comprometido, el aumento adicional de la presión arterial y la reducción de la contractilidad cardíaca por la exposición a los MWCNT podría provocar un empeoramiento de una función cardiovascular y una perfusión de órganos ya interrumpidas. Nuestro estudio indica claramente que la exposición a MWCNT puede estimular la actividad de SNA que está asociada con una alteración en la función cardiovascular. La observación de nuestro estudio puede ser relevante para la conclusión de la Asociación Estadounidense del Corazón de que la exposición a partículas <2,5 μm en el aire ambiente durante solo unas pocas horas o semanas puede desencadenar la mortalidad y morbilidad relacionadas con enfermedades cardiovasculares en personas con enfermedades cardiovasculares preexistentes. condiciones [16].