Avances en Hidrogeles Termosensibles para Terapia Tumoral Dirigida

Resumen

Comparado con estrategias tradicionales de terapia tumoral, el hidrogel como sistema reservorio de fármacos puede realizar liberación de fármaco a demanda y capacidad de penetración profunda en tejidos. También exhibe gran retención en el sitio tumoral para mejorar el efecto de permeabilidad y retención del tratamiento tumoral. Esto puede superar significativamente la resistencia del fármaco y efectos secundarios severos. El hidrogel compuesto inorgánico/orgánico ha atraído amplia atención debido a sus efectos combinados, mejorando efectos terapéuticos contra varios tipos de tumores. El hidrogel inyectable in situ puede restringir seguramente los fármacos en los sitios de lesión sin fugas y garantizar mejor bioseguridad. Además, el hidrogel posee macroporos interconectados que pueden proporcionar suficiente espacio para transporte de nutrientes, actividad celular e interacciones célula-célula. La terapia térmica es una estrategia efectiva para terapia tumoral debido a su mínima invasividad y alta selectividad. Debido a que la temperatura local puede controlarse precisamente y ayuda a evitar riesgos de destruir el sistema inmune del cuerpo y ablatar células normales, la terapia térmica exhibe resultados de tratamiento significativos. No obstante, cuando la temperatura celular alcanza aproximadamente 43 °C, causa inactivación celular a largo plazo. Basado en estos méritos, la formulación de hidrogel termosensible con funciones adaptativas muestra excelente eficacia, capacidad de penetración tisular ilimitada y pocos efectos secundarios deletéreos. Además, el hidrogel termosensible tiene propiedades físicas únicas bajo estímulos externos, que es el sistema ideal de administración de fármacos para liberación a demanda en tratamiento tumoral. Este artículo revisará el estado del hidrogel termosensible en aplicación clínica para terapia de cáncer.

Introducción

En años pasados, los investigadores han enfocado su atención en biomateriales 3D ya que los macroporos entrecruzados proporcionan suficiente espacio para transporte de nutrientes, actividad celular e interacciones célula-célula [1]. Como portadores de fármacos ideales, el hidrogel tiene mínima invasividad. Puede formar formas deseadas para cumplir el requerimiento de sitios de lesión irregulares en terapia de cáncer [2]. El hidrogel tradicional usualmente se fabrica a través de interacción física o enlace químico de polímero constituyente, lo que tiene efectos mínimos en su función [3]. El hidrogel como sistema de administración de fármacos debería responder a estímulos endógenos/exógenos, asegurando así la liberación a demanda del fármaco en sitios de lesión y reduciendo efectos secundarios innecesarios en tejidos normales [4]. Nanomateriales inorgánicos funcionales incorporados en el hidrogel pueden superar significativamente los límites intrínsecos, que tienen otras propiedades fascinantes y mejoran notablemente la eficacia terapéutica responsiva a estímulos [5-7].

La terapia térmica tiene las ventajas de control de temperatura local y mínima invasividad, que se convirtió en un enfoque terapéutico novedoso después de quimioterapia, radioterapia e intervención quirúrgica en el tratamiento tumoral actual [8]. Basado en hidrogel material inorgánico mediado termoterapia con la característica física única bajo ciertos estímulos, es la plataforma ideal de administración de agente para terapia de dosis de fármaco a demanda en sitios de lesión [9-11]. Comparado con enfoques terapéuticos sinérgicos tradicionales (quimio/radioterapia, quimio/terapia fotodinámica, y fotodinámica/fototérmica), el hidrogel termosensible cargado con fármacos antitumorales. Esto puede ayudar a penetrar fármacos en tejidos profundos, formar formas deseadas para rellenar tejidos irregulares, y promover curación de heridas [12]. Además, calentamiento a temperatura suave puede mejorar resultados de quimioterapia mejorando la permeabilidad de citomembrana para aumentar la captación celular de fármacos y controlar liberación de fármaco desde el hidrogel. Cuando la temperatura celular excede 41 °C, ocurre desnaturalización de proteínas e inactivación celular temporal, y esto dura varias horas. Cuando la temperatura alcanza aproximadamente 43 °C, causa inactivación celular a largo plazo [13]. Además, inyectar hidrogel termosensible in situ en los sitios de lesión puede evitar el riesgo de acumulación de fármaco en hígado y bazo para mejorar resultados terapéuticos y garantizar mejor bioseguridad in vivo [14].

El beneficio del hidrogel termosensible en la clínica puede facilitar la administración, mejorar la eficacia terapéutica en la región de lesión, y reducir daño innecesario a tejidos normales, mejorando así el cumplimiento del paciente. Este artículo resumirá algunos hidrogeles termosensibles para mejorar el tratamiento de enfermedades y hacer el estado actual del hidrogel en aplicación clínica.

Hidrogel de Hipertermia Magnética

Es bien conocido que la concentración de dopaje de nanopartículas inorgánicas en el hidrogel puede afectar inevitablemente las propiedades intrínsecas del hidrogel, que usualmente muestra dependencia de dosis [15]. La alta concentración de agentes mejoraría la eficacia terapéutica. Sin embargo, innecesariamente deteriora las propiedades reológicas del hidrogel, resultando en liberación explosiva, tratamiento incontrolado y efectos secundarios severos en tejidos normales [16].

Es desafiante fabricar hidrogel de nanopartículas de alto rendimiento, que debería balancear las propiedades intrínsecas del hidrogel y asociar las funciones asociadas con el proceso de carga de nanopartículas inorgánicas. Esta contradicción es muy obvia en el diseño de hidrogel magnético en la quimio-termo-terapia sinérgica para tratamiento postquirúrgico altamente eficiente [17]. Este defecto sería efectivamente superado, proporcionando buenas propiedades reológicas y suficiente eficiencia de calentamiento. Esto se basa en quitosano-glicol, polietilenglicol telequélico difuncional (DT-PEG), y óxido de hierro de dominio vórtice ferromagnético (FVIOs) como materias primas (Fig. 1) [18]. Comparado con hidrogel magnético tradicional, el hidrogel magnético obtenido supera los efectos secundarios y exhibe propiedades reológicas notables y alta capacidad de conversión de calentamiento en campo magnético alterno [19]. Además, este hidrogel magnético auto-adaptativo regula el fármaco de manera sostenible a largo plazo. Apunta directamente a los sitios de lesión. La hipertermia magnética puede promover la internalización de un fármaco, eventualmente causa apoptosis de células cancerosas y reduce el tamaño del tumor. El hidrogel incorporado con FVIO tiene las características de auto-curación, gelificación rápida y auto-confirmación, que pueden satisfacer la quimio-termo-terapia sinérgica y proporcionar una estrategia alternativa para abordar la necesidad clínica no satisfecha. Este trabajo subraya el potencial prometedor para la precisión de los sitios de inyección. Mejora la eficiencia de hipertermia magnética para tratamiento de tumor xenoinjerto.

Hidrogel de Absorción de Luz Infrarroja Cercana

La terapia fototérmica (PTT) ha atraído amplia atención debido a sus ventajas imbatibles en tratamiento de cáncer, incluyendo control de tratamiento y resultados satisfactorios de erradicación de cáncer [20-22]. Sin embargo, la PTT convencional tiene pobre penetración en el sitio de lesiones profundas, trayendo efectos dañinos en terapia. La estrategia sinérgica quimioterapia y PTT podría ser un candidato muy agradable para mejorar la eficacia terapéutica tumoral [23].

Varios materiales fototérmicos han sido ampliamente explotados como portadores de administración de fármacos o reactivos de acoplamiento para terapia de cáncer, incluyendo marcos orgánico-metálicos y puntos de carbono [24-27]. Entre estos materiales, puntos de polímero conjugado (Pdots) son biomateriales biocompatibles, degradables y no tóxicos con fácil funcionalización. Estos son pequeños en tamaño y propiedades fotofísicas extraordinarias [28-31]. Más importante, Pdots con fuertes propiedades de absorción óptica y fotostabilidad en la ventana de luz infrarroja cercana (NIR) son agentes satisfactorios para PTT e imagenología fotoacústica (PAI) [32-34]. Iohexol es un agente de contraste eficiente y seguro aprobado por la FDA de EE. UU. para imagenología de tomografía computarizada (TC) corporal [35]. Sin embargo, el tiempo de Iohexol para imagenología TC es muy corto, y este defecto inevitable limita el uso amplio de Iohexol en la clínica [26]. Incorporar iohexol en hidrogel termosensible basado en Pdots-DOX puede superar exitosamente esta desventaja de iohexol para habilidad mejorada de imagenología TC. Esto hace al hidrogel un excelente candidato usado en teranóstica de cáncer.

Basado en estos méritos, Men et al. introdujeron una plataforma de administración de fármacos Pdots@hidrogel multifuncional con buena biodegradabilidad, fuerte capacidad de absorción NIR, alta eficiencia de conversión fototérmica, y liberación controlada de fármaco, habilidad de imagenología TC/PA/fluorescencia bien agradable, y resultados terapéuticos tumorales mejorados (Fig. 2) [36]. El sistema obtenido Pdots-DOX-iohexol@hidrogel mediado por luz NIR exhibe fuertes efectos fototérmicos. Logró quimioterapia de control de dosis por irradiación NIR a intervalos, penetración tisular superior, e invasión mínima en tratamiento de cáncer, inhibiendo así crecimiento tumoral. Más importante, la nanoingeniería modalidad para el Pdots-DOX-iohexol@hidrogel posee excelente habilidad de imagenología TC/FL/PA y alta biocompatibilidad para detección de cáncer. Por tanto, el concepto de integrar varios agentes diagnósticos/terapéuticos en un sistema puede aplicarse potencialmente a varias perspectivas de terapia de enfermedades en la clínica.

Hidrogel Bifuncional de Efectos Fototérmicos

Actualmente, el tratamiento de tumores óseos principalmente depende de intervención quirúrgica y enfoques sinérgicos quimio/radioterapia, que mejoran significativamente la tasa de supervivencia de pacientes [37]. Sin embargo, la intervención quirúrgica siempre causa defectos óseos. Elimina incompletamente células tumorales, haciendo que los tejidos óseos sean difíciles de curar por sí mismos, y células cancerosas residuales proliferan en pocos días. Por tanto, es significativo desarrollar un biomaterial con terapia tumoral y simultáneamente promover regeneración ósea después de cirugía.

El hidrogel inyectable como enfoque alternativo prometedor puede formar formas deseadas para rellenar tejidos defectuosos. Sus componentes son muy similares a tejidos óseos para mejorar capacidad osteogénica [38]. El hidrogel inyectable aplicado en ingeniería de tejido óseo debería ser lo suficientemente lento para cumplir manejo quirúrgico y simultáneamente lo suficientemente rápido para realizar estabilidad y función después de inyección in vivo [39]. Para resolver estos problemas, Luo y sus colaboradores proporcionaron un nuevo hidrogel inyectable bifuncional. Este hidrogel usó polidopamina (PDA) para modificar nano-hidroxiapatita (n-HA) e inmovilizar cisplatino (DDP) para fabricar partículas PHA-DDP. Luego se introdujeron partículas PHA-DDP en el sistema de reacción de base de Schiff entre quitosano (CS) y alginato de sodio oxidado (OSA) (Fig. 3) [40]. La nano-hidroxiapatita (n-HA) jugó un papel importante en formación ósea, que es el material inorgánico mayor en tejidos óseos y compuesto de elementos calcio y fósforo [41]. PDA inspirada en mejillones como candidato ideal para agentes fototérmicos tiene buena biocompatibilidad y biodegradabilidad y tiene grupos funcionales abundantes. PDA inspirada en mejillones se deposita fácilmente en varias sustancias, como carga de fármacos antitumorales (cisplatino, DDP) a través de enlace de hidrógeno u otras interacciones [42-44]. Adicionalmente, n-HA fue modificado en PDA para obtener n-HA decorado con PDA (PHA), mejorando adhesión y proliferación celular [45].

El hidrogel inyectable OSA-CS-PHA-DDP obtenido exitosamente tiene excelentes efectos fototérmicos de PDA inhibiendo crecimiento tumoral vía hipertermia local bajo irradiación láser. Además, efectos fototérmicos suaves pueden mejorar la permeabilidad de citomembrana para aumentar la captación celular de fármacos antitumorales. Pueden destruir interacciones de enlace de hidrógeno entre DDP y PDA para mejorar liberación de fármaco y mejorar efectos de tratamiento tumoral. Más importante, los abundantes grupos funcionales de PDA pueden promover proliferación y adhesión de células madre mesenquimales óseas y facilitarさらに nueva formación de tejido óseo. Este hidrogel bifuncional integra tratamiento tumoral con regeneración ósea basado en estas propiedades. Muestra un enfoque prometedor para defectos óseos relacionados con tumores en la clínica.

Hidrogel de Agarosa Responsivo a PTT/PDT

La vascularidad tumoral tiene pobre integridad estructural, resultando en suministro insuficiente de oxígeno en regiones tumorales. La condición de hipoxia causando un microambiente tumoral ácido por aumento de producción de ácido láctico vía glucólisis anaeróbica [46]. Así, hipoxia y pH bajo son características comunes del microambiente tumoral comprometiendo severamente la eficacia terapéutica.

La terapia fototérmica destruye tejidos tumorales basado en hipertermia local mediada por agentes fototérmicos bajo irradiación láser [47]. Así, varios tipos de agentes fototérmicos han sido desarrollados para satisfacer rendimiento PTT [48]. Sin embargo, la mayoría aún tienen algunos inconvenientes en aplicación clínica, como no degradabilidad, baja bioseguridad y progreso de síntesis complejo. Ácido húmico (HA) tiene excelente capacidad de conversión fototérmica e imagenología fotoacústica (PA), que se extrae de humificación bioquímica de materia animal y vegetal y ha atraído atención creciente en PTT [49]. Mientras tanto, la terapia fotodinámica (PDT) es otra estrategia efectiva para terapia tumoral utilizando especies reactivas de oxígeno (ROS) generadas de moléculas de oxígeno en presencia de fotosensibilizadores (PS) bajo excitación láser [50]. Clorina e6 tiene alto rendimiento de producción de ROS y baja toxicidad en oscuridad, que ha sido ampliamente usada en PDT [51]. Pero, el microambiente de hipoxia intrínseco puede comprometer efectos terapéuticos durante progreso PDT.

El hidrogel de agarosa LMP se funde a temperatura arriba de 65 °C y transición sol-gel comienza a temperatura bajo 25 °C durante el proceso de enfriamiento, lo que muestra gran potencial para administración de fármaco a demanda regulando precisamente varias temperaturas [7, 52]. Por tanto, hidrogel de agarosa LMP diseñado racionalmente y funcionalizado es un enfoque prometedor para realizar alta biodisponibilidad de fármaco y mejorar resultado terapéutico a través de una sola inyección. Como se muestra en Fig. 4, Hou et al. proporcionaron un nuevo enfoque "co-atrape" incorporando simultáneamente SH, Ce6 y nanopartículas de MnO₂ en agarosa de bajo punto de fusión (LMP), y el hidrogel híbrido agarose@SH/MnO₂/Ce6 obtenido fue usado exitosamente para mejorar PTT/PDT mediante mejorar ambiente de hipoxia tumoral [53]. Después, el hidrogel híbrido como sintetizado fue inyectado en áreas tumorales, exhibiendo excelente biocompatibilidad y biodegradabilidad, especialmente cuando fue introducido precisamente en lo más interno. Además, MnO₂ y Ce6 pueden ser permeados continuamente al ambiente circundante por ablandamiento e hidrólisis del hidrogel híbrido. Más importante, SH como absorbedor de luz convierte luz en térmico bajo irradiación láser, así el hidrogel mismo puede aplicarse en PTT. Además, MnO₂ liberado del hidrogel puede catalizar exceso de H₂O₂ en tejidos tumorales para generar oxígeno, que puede mejorar resultados PDT al ser expuesto bajo láser 660 nm y atenuar ambiente de hipoxia tumoral. Este hidrogel híbrido multifunción agarose@SH/MnO₂/Ce6 fue inyectado en sitios tumorales sin entrar al sistema circulatorio, lo que ayuda a evitar biohazards potenciales y ser eliminado por el sistema inmune del cuerpo. Por tanto, logra "una inyección, múltiples terapias", e inspira a explotar enfoques basados en hidrogel adecuados para varias terapias de enfermedades en clínica.

Perspectivas

La terapia térmica tiene las ventajas de mínima invasividad y alta selectividad, que es una estrategia efectiva para terapia tumoral en clínica [54, 55]. Comparado con enfoques convencionales, la terapia térmica puede controlar precisamente temperatura local y evitar efectivamente efectos secundarios innecesarios como dañar tejidos normales y destruir sistema inmune del cuerpo [56]. Cuando la temperatura celular alcanza 41 °C, la célula se vuelve temporalmente inactiva y causa desnaturalización de proteínas, y esta condición dura varias horas. A medida que la temperatura llega a 43 °C, puede causar inactivación celular a largo plazo. Aunque la terapia térmica ha logrado mucho progreso emocionante en el campo de terapia tumoral, todavía hay falta de agentes fototérmicos seguros y efectivos o portadores de fármacos con buena biocompatibilidad y biodegradabilidad.

El hidrogel es el candidato ideal para portador de fármacos con buena biocompatibilidad y biodegradabilidad en tratamiento tumoral actual. Incorporar inorgánico/orgánico en hidrogel ha atraído amplia atención debido a sus efectos cooperativos que pueden mejorar efectos terapéuticos contra tumor. Entre varios hidrogeles responsivos, el hidrogel termosensible puede controlar precisamente y continuamente liberación de fármaco a través de estímulo de temperatura en tejidos tumorales. Comparado con métodos de inyección percutánea e intravenosa, la administración inyectada de hidrogel localizada con precisión dentro de los agentes tiene mejor bioseguridad in vivo [57].

Conclusiones

A pesar de los méritos significativos del hidrogel, la aplicación clínica ha sido limitada debido a biodistribución insatisfactoria, pobre biocompatibilidad y pobre capacidad de penetración tumoral. En este artículo, el hidrogel termosensible tiene las ventajas de mejor biocompatibilidad, excelente capacidad de inhibición tumoral y sin efectos secundarios innecesarios. Estos méritos promoverán aún más su aplicación en clínica para varios tratamientos de enfermedades.

Disponibilidad de Datos y Materiales

No aplicable.

Abreviaturas

DT-PEG:

Polietilenglicol telequélico difuncional

FVIOs:

Óxido de hierro de dominio vórtice ferromagnético

PTT:

Terapia fototérmica

Pdots:

Puntos de polímero

NIR:

Infrarroja cercana

PAI:

Imagenología fotoacústica

TC:

Tomografía computarizada

PDA:

Polidopamina

N-HA:

Nano-hidroxiapatita

DDP:

Inmovilizar cisplatino

CS:

Quitosano

OSA:

Alginato de sodio oxidado

DDP:

Cisplatino

HA:

Ácido húmico

HA:

Ácido húmico

PDT:

Terapia fotodinámica

ROS:

Especies reactivas de oxígeno

PS:

Fotosensibilizadores

LMP:

Bajo punto de fusión

SH:

Humato de sodio

Ce6:

Clorina e6

MnO₂:

Óxido de manganeso