Nuevas vías para terapias relacionadas con nanopartículas

Resumen

Durante la última década, se ha intentado el desarrollo de sistemas de administración de fármacos basados en nanopartículas para el tratamiento del cáncer. El efecto de permeabilidad y retención mejoradas (EPR) es el mecanismo principal para administrar pasivamente nanofármacos al tejido tumoral. Sin embargo, una revisión sistemática reciente demostró un éxito limitado de estos estudios, siendo la eliminación de nanopartículas por el sistema fagocítico mononuclear (MPS) un obstáculo importante. Aquí, proponemos que los nanotecnólogos deberían reconsiderar sus enfoques de investigación, apuntando a dianas terapéuticas distintas al cáncer. Se deben considerar tratamientos para enfermedades que no dependen (o menos) de EPR, como los sistemas de evasión de objetivos activos o MPS. Por ejemplo, la administración sistémica de fármacos mediante inyección intravenosa se puede utilizar para tratar sepsis, insuficiencia multiorgánica, trastornos metabólicos, enfermedades de la sangre, enfermedades inmunes y autoinmunes, etc. Administración local de nanofármacos a órganos como el pulmón, el recto o la vejiga. puede mejorar la concentración de fármaco local con menos aclaramiento a través de MPS. En entornos de trasplante, la perfusión de órganos ex vivo proporciona una nueva ruta para reparar la lesión de órganos aislados en ausencia de MPS. Basado en un concepto similar, la quimioterapia con técnicas de perfusión pulmonar in vivo y la perfusión de otros órganos aislados brinda oportunidades para la terapia del cáncer.

Antecedentes

Durante la última década, la explosión de la investigación de administración de fármacos relacionada con nanopartículas ha superado la de la terapia génica y la investigación de la terapia basada en células madre embrionarias humanas. Al igual que con la terapia génica y la investigación con células madre embrionarias, el enfoque principal de la investigación con nanopartículas es la cura para el cáncer y el optimismo para otras enfermedades. El efecto de mayor permeabilidad y retención (EPR) se considera el mecanismo principal para la terapia relacionada con nanopartículas en el cáncer [1]. Sin embargo, un estudio reciente realizado por Wilhelm et al. sirve como una fuerte reprimenda a la eficacia de este mecanismo. Este metaanálisis examina la investigación de nanopartículas durante la última década y revela que solo una mediana del 0,7% de las dosis inyectadas de nanopartículas alcanzaron pasivamente los tumores diana, un porcentaje demasiado bajo para tener un efecto farmacológico significativo después de traducir a una dosis equivalente humana [2] . De hecho, esto se refleja en las relativamente pocas terapias con nanopartículas aprobadas para el mercado por la Administración de Alimentos y Medicamentos [3]. Además, las nanoterapias aprobadas bien conocidas, como Abraxane y Doxil, no proporcionan un índice terapéutico o diagnósticos mejorados. Más bien, han mejorado el perfil toxicológico con respecto a su forma de fármaco "desnuda" [2, 4]. El análisis dosimétrico de Wilhelm et al. demuestra que la traducción de la terapia con nanopartículas para los tumores requiere una mayor comprensión de las interacciones básicas de las nanopartículas, y un plan de investigación de 30 años propuesto [2] indica que debemos repensar las direcciones de la investigación de la terapia relacionada con las nanopartículas.

Además de los planes a largo plazo destinados a explorar sistemáticamente los mecanismos y metodologías que pueden mejorar la comprensión fundamental de la nanotecnología, por ejemplo, las estrategias de focalización activa con péptidos, anticuerpos u otros tipos de ligandos que se dirigen específicamente a ciertos tipos de células cancerosas, nuevas vías. para traducir posibles terapias relacionadas con nanopartículas a la práctica clínica. Deberíamos pensar "fuera de la caja" para convertir las limitaciones de la administración de nanopartículas en una ventaja terapéutica; apuntar a dianas terapéuticas distintas del cáncer; desarrollar la administración sistémica de agentes terapéuticos para la sepsis, insuficiencia orgánica, trastornos metabólicos, enfermedades de la sangre y enfermedades inmunes y autoinmunes; y desarrollar la administración local de terapias con nanopartículas a los órganos diana, ya sea in vivo (dentro del cuerpo) o ex vivo (fuera del cuerpo) (Fig. 1).

Nuevas vías para terapias relacionadas con nanopartículas. La aplicación potencial de formulaciones de nanofármacos para situaciones clínicas depende menos de los efectos pasivos mejorados de permeabilidad y retención (EPR)

Conversión de las limitaciones de la administración de nanopartículas en ventajas terapéuticas

La causa principal de la entrega ineficaz y, por tanto, de la traducción de las nanoterapias, es la captura de la gran mayoría de las nanopartículas por el sistema fagocítico mononuclear (MPS). El MPS está compuesto por monocitos y macrófagos ubicados principalmente en el hígado, el bazo y el pulmón, que capturan de forma selectiva partículas de tamaño nanométrico para regular la homeostasis y la inmunidad microbiana. Las nanopartículas se secuestran de manera eficiente en estas poblaciones de células y se acumulan en estos órganos en proporciones variables dependiendo del tamaño, la forma y la modificación de la superficie de las nanopartículas. Se han hecho intentos para superar estos desafíos, por ejemplo, estabilizando las partículas de forma estérica en lugar de electrostáticamente [5], conjugando los componentes "propios" a la superficie de las nanopartículas [6] y recubriendo las nanopartículas con membranas celulares extraídas de glóbulos rojos o leucocitos [7]. A pesar de estos avances, sigue habiendo una falta de comprensión sobre las interacciones químicas precisas entre las nanopartículas y las células y la arquitectura de los órganos del MPS.

Sin embargo, si replanteamos nuestros objetivos terapéuticos a las enfermedades que afectan a los órganos principales del MPS, como el hígado, el bazo y los pulmones, la acumulación de nanopartículas en estos órganos puede mejorar la administración y la eficacia terapéutica de los fármacos conjugados con nanopartículas. Se han propuesto tratamientos terapéuticos de la inflamación y la fibrosis hepática mediante nanomedicina con estrategias de focalización específicas de células [8]. Además, en el caso de fármacos que no necesiten entrar en las células o fármacos que tengan efectos amplios sobre múltiples tipos de células, las concentraciones de tejido enriquecido podrían resultar beneficiosas. Por lo tanto, otras enfermedades del hígado y el bazo, como la hepatitis, el carcinoma hepático, el hígado graso o la esplenomegalia causada por leucemia, linfoma o SIDA, también podrían ser objetivos de la nanomedicina. Un grupo atractivo de enfermedades que afectan a las células del MPS son las enfermedades por almacenamiento lisosómico graves y genéticamente heredadas y las enfermedades por almacenamiento de glucógeno, que pueden ser objetivos atractivos para las compañías farmacéuticas, ya que se trata de enfermedades raras y los tratamientos pueden ganar estatus lucrativos como medicamentos huérfanos.

Cambio de los objetivos:aplicación de la terapia con nanopartículas para enfermedades sistémicas

Una revisión sistemática de los ensayos clínicos de nanopartículas demuestra que la mayoría de la investigación y el pensamiento conceptual biomédicos sobre nanopartículas tiene lugar en el contexto del tratamiento de tumores [9]. El tratamiento eficaz de los tumores requiere la retención a largo plazo de los fármacos transportados por nanopartículas en el tejido tumoral, que se ve gravemente obstaculizado por el MPS. En lugar de centrarse en el cáncer, los nanotecnólogos deberían colaborar con los médicos para desarrollar nuevas terapias que se dirijan a las enfermedades sistémicas, que no dependen de la EPR.

Muchas enfermedades infecciosas, infecciones virales, bacterianas y micóticas, son sistémicas. Aunque se dispone de antibióticos, antivirales y antifúngicos, las respuestas inflamatorias sistémicas, el shock séptico y el síndrome de disfunción multiorgánica son potencialmente mortales. El síndrome de disfunción multiorgánica también puede ser inducido por traumatismos, quemaduras, shock hemorrágico / reanimación, cirugía mayor, etc. Aparte del soporte vital, no existe una terapia clínica específica. Experimentalmente, se ha encontrado que muchos fármacos son eficaces en modelos animales; sin embargo, para que estén disponibles clínicamente, se requiere nanotecnología para mejorar la administración de fármacos. Se han realizado intentos para hacer fórmulas inyectables por vía intravenosa para fármacos hidrófobos [10, 11]. Las nanopartículas de oro se han utilizado como portadores para administrar fármacos peptídicos que se dirigen a receptores tipo Toll o bloquean las vías de transducción de señales intracelulares de respuestas inflamatorias excesivas [12, 13]. La terapia basada en nanopartículas podría abrir una nueva vía en esta línea de investigación.

Otras enfermedades sistémicas también pueden verse beneficiadas por terapias relacionadas con nanopartículas. Se ha desarrollado la administración de fármacos antidiabéticos a base de nanopartículas [14]. Las nanopartículas funcionalizadas se han considerado en el tratamiento de la gota [15]. Otros trastornos metabólicos, como la hipercolesterolemia, también pueden verse beneficiados por la nanomedicina.

En hematología, al bloquear la salida de fármacos, la nanotecnología puede contrarrestar la resistencia a múltiples fármacos en la leucemia [16]; La nanopartícula de oro se ha utilizado como nanoportador de fármacos antileucémicos [17]. Las nanopartículas se pueden diseñar para que sean procoagulantes o para transportar factores iniciadores de la coagulación para tratar trastornos en la coagulación sanguínea. También pueden diseñarse para ser anticoagulantes o para transportar fármacos anticoagulantes [18, 19]. Los agentes trombolíticos basados en nanopartículas pueden mejorar la eliminación de los coágulos [16].

Las nanopartículas también se pueden utilizar para tratamientos de trastornos inmunes y autoinmunitarios. La captura de nanopartículas por las células MPS se puede utilizar como una estrategia de focalización de células inmunes innatas, como macrófagos, células dendríticas y neutrófilos, para tratar enfermedades inflamatorias y trastornos autoinmunes, como enfermedades inflamatorias del intestino, psoriasis y artritis reumatoide [20, 21]. La inmunoterapia con alérgenos específicos es una terapia orientada a la causa para el asma alérgica y la rinoconjuntivitis. La encapsulación de alérgenos o vacunas de ADN en nanoestructuras puede reducir su degradación, mejorar la concentración local y la administración dirigida, y prevenir el reconocimiento de alérgenos por anticuerpos [22]. Las nanopartículas sintéticas desempeñan un papel importante en el diseño y desarrollo de vacunas [23].

Para muchas enfermedades sistémicas, están involucrados múltiples sistemas de órganos y múltiples tipos de células. Por ejemplo, en muchas enfermedades sistémicas se observan respuestas inflamatorias excesivas y diferentes tipos de muerte celular. El uso de terapias amplias que tengan efectos beneficiosos en múltiples tipos de células podría resultar ventajoso. En estos contextos, las nanopartículas se aprovechan como plataforma de administración para mejorar la solubilidad de los fármacos hidrófobos, permitir la administración de fármacos peptídicos a las células, reducir la toxicidad de los fármacos y extender la retención de medicamentos. Además, las nanopartículas se pueden funcionalizar para mejorar los efectos terapéuticos [21].

Entrega local de terapias de nanopartículas a órganos seleccionados in vivo

El concepto de administración de fármacos a áreas específicas del cuerpo no es una idea nueva:las gotas intraoculares y para los oídos, los parches dérmicos y la inhalación de fármacos en aerosol se utilizan para lograr una mayor concentración de fármaco en sus áreas de tratamiento. Sin embargo, se debe prestar más atención a cómo aplicar la nanotecnología para mejorar la distribución local. La nanotecnología podría utilizarse para modificar y mejorar aún más la administración local de fármacos in vivo [16]. Por ejemplo, un compuesto hidrófobo, PP2 (inhibidor de la proteína tirosina quinasa Src) se ha incorporado en una nanoformulación utilizando péptidos de autoensamblaje y aminoácidos para mejorar la administración intratraqueal y reducir la lesión pulmonar aguda [10].

Además del pulmón, el estómago, el recto y la vejiga son objetivos relativamente fáciles para la administración local de fármacos. El acceso gástrico a través de sondas nasogástricas o sondas de gastrostomía proporciona una ruta para el apoyo nutricional y la administración de fármacos [24]. Enema se ha utilizado para la administración tópica de medicamentos en el recto, para el tratamiento de enfermedades inflamatorias del intestino, colitis ulcerosa y otras enfermedades, lo que evita que el medicamento atraviese todo el tracto gastrointestinal [25]. La instilación intravesical de fármacos se ha utilizado para tratar el cáncer de vejiga superficial [26], el síndrome de vejiga dolorosa y la infección recurrente del tracto urinario [27] y otras enfermedades. Los medicamentos basados en nanopartículas se pueden administrar mediante estas técnicas.

Con el desarrollo de la cirugía mínimamente invasiva, se puede llegar a más órganos internos para la terapia local. Por ejemplo, la capacidad de las nanopartículas para penetrar y / o retener en la articulación inflamada después de la administración intraarticular ha sido beneficiosa para mejorar el tratamiento de la artritis reumatoide al tiempo que reduce la exposición sistémica a fármacos potencialmente tóxicos [28]. Las nanopartículas pueden estabilizar y transportar biomateriales a través de la membrana de la ventana redonda hacia el oído interno, que se ha desarrollado para el tratamiento de la pérdida auditiva neurosensorial [29].

Entrega local de terapias de nanopartículas a órganos seleccionados ex vivo

En el trasplante de pulmón, el desarrollo del sistema de perfusión pulmonar ex vivo (EVLP) brinda la oportunidad de evaluar la función de los pulmones del donante. Los pulmones de los donantes conservados a baja temperatura se calientan gradualmente a la temperatura corporal, se ventilan y se perfunden para la evaluación funcional. Esto ha aumentado el número de trasplantes de pulmón con una calidad satisfactoria [30]. Además, la técnica EVLP proporciona una plataforma para la reparación de órganos [31]. Se ha probado la eficacia en la EVLP de múltiples terapias, incluidos fármacos, terapia génica antiinflamatoria con interleucina-10, antibióticos y células del estroma mesénquima [32,33,34,35]. EVLP es ideal para la administración eficaz de terapias relacionadas con nanopartículas. En el pulmón aislado, la dosis de terapéutica puede reducirse significativamente. En ausencia de hígado, bazo y riñón, se elimina la pérdida de nanopartículas a través de estos órganos. Usando EVLP como plataforma, los efectos terapéuticos se pueden probar sin riesgo para los pacientes. Solo se utilizarán para el trasplante los pulmones de donantes que cumplan con los criterios clínicos. Además, actualmente se están desarrollando estudios piloto de perfusión de órganos ex vivo para trasplantes de riñón [36], corazón [37] e hígado [38]. Algunas pruebas iniciales del posible éxito de tales estrategias se encuentran en un estudio reciente, donde una pequeña nanopartícula de ARN interferente se administró a aloinjertos arteriales humanos durante la perfusión ex vivo y eliminó con éxito el MHC de clase II cuando se trasplantó a hospedadores de ratón inmunodeficientes [39]. Además, la perfusión de órganos ex vivo se puede utilizar como modelo para estudiar cómo se procesan los nanomateriales dentro de órganos específicos en un entorno simplificado. Esto nos ayudará a comprender la farmacodinámica de las terapias basadas en nanopartículas in vivo y mejorar aún más la administración de fármacos. Los sistemas de perfusión de órganos ex vivo brindan oportunidades únicas para probar la efectividad de la terapéutica en órganos humanos antes de ser utilizados en pacientes. Estos tratamientos son invasivos y técnicamente exigentes; por lo tanto, se fomentan las colaboraciones entre nanocientíficos y equipos quirúrgicos. Los enfoques interdisciplinarios transformarán la investigación en nanotecnología, así como la investigación traslacional en el trasplante de órganos.

Entrega local de terapias de nanopartículas a órganos seleccionados in vivo:de regreso a los cánceres

Recientemente, se ha desarrollado un sistema de perfusión pulmonar in vivo basado en el éxito de EVLP. Después de la extirpación de tumores detectables más grandes, los fármacos de quimioterapia en dosis altas se administran solo al pulmón a través de este sistema de perfusión para tratar las células metastásicas que migran de otros órganos al pulmón, evitando los efectos secundarios sistémicos de los fármacos de quimioterapia a otros órganos [40]. Se pueden administrar terapias contra el cáncer basadas en nanopartículas utilizando este sistema para reducir aún más la toxicidad de la quimioterapia en el pulmón, mientras se evita la pérdida de dosis de nanopartículas en el hígado, el bazo y el riñón.

Es de destacar que se han desarrollado quimioterapia de infusión aislada de miembros para el melanoma [41] y perfusión hepática aislada para pacientes con cáncer con metástasis hepáticas [42, 43]. Estos procedimientos no están exentos de riesgos; los protocolos son complejos e involucran equipos quirúrgicos bien capacitados y equipo especializado. Sin embargo, como estos sistemas aíslan con éxito la administración de fármacos y, por lo tanto, evitan el MPS, estos sistemas representan un método de exploración fundamental de nanopartículas y una ruta de traslación inmediata a la clínica. Estas estrategias de entrega local, ya sea in vivo o ex vivo, también pueden ayudar a reducir la toxicidad normalmente asociada con la entrega sistémica de nanopartículas [44]. Cabe señalar que muchas metástasis de células tumorales podrían afectar a múltiples órganos; la focalización activa es una mejor opción en estas condiciones, especialmente cuando los tumores metastásicos son demasiado pequeños para ser detectados todavía.

En resumen, las sugerencias de Wilhelm et al. volver a comprometerse con los estudios fundacionales conducirá sin duda a tremendos desarrollos positivos en el futuro. Sin embargo, nunca se da un paso atrás con entusiasmo, y cuando hay caminos más directos hacia la traducción a través de nuevas tecnologías, es primordial que sigamos esos caminos, traslacionales y fundamentales, en paralelo.

Abreviaturas

EPR:: Permeabilidad y retención mejoradas
EVLP:: Perfusión pulmonar ex vivo
MPS:: Sistema fagocítico mononuclear

Diseño de un absorbente de metamaterial de terahercios de cuatro bandas utilizando un resonador rectangular perforado para aplicaciones de detección Propiedades microestructurales, magnéticas y ópticas de las nanopartículas de perovskita manganita La0.67Ca0.33MnO3 sintetizadas mediante el proceso Sol-Gel

Nanomateriales

Materiales poliméricos

Biologicos

Teñir

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