Desarrollo de micelas poliméricas de ácido oleanólico y evaluación de su eficacia clínica

Representación esquemática de la preparación de micelas de ácido oleanólico

Preparación de micelas poliméricas de ácido oleanólico

Se prepararon micelas poliméricas de ácido oleanólico (PMO) usando las formulaciones G y H en la Tabla 2 usando el método que se muestra en la Fig. 1. Se usaron PMO-G y PMO-H para experimentos posteriores y PMO-H en los productos cosméticos para la ensayos clínicos.

Prueba de tinción

La micelización polimérica cuando la formulación G o la formulación H se dispersó en agua se confirmó mediante observación visual, es decir, transparencia. La formación de PMO (PMO-G o PMO-H) también se confirmó mediante una prueba de tinción. Se añadió azul de metileno a las mezclas de agua y Capryol® 90, agua, Capryol® 90, PMO-G y PMO-H y se observó y fotografió visualmente el color de las soluciones.

Medición del tamaño de partículas

La técnica ELS (dispersión de luz electroforética) mide la fluctuación de la intensidad de dispersión de las partículas en función del tiempo cuando las partículas exhiben tanto un movimiento browniano aleatorio como un movimiento electroforético orientado en un campo eléctrico bien definido. La movilidad electroforética de partículas se mide mediante la técnica ELS [18] y permitió evaluar el tamaño de partículas de PMO-G y PMO-H utilizando un espectrofotómetro de dispersión de luz electroforética (ELS-Z, Photal, Otsuka Electronics, Japón).

Análisis de criomicroscopía electrónica de barrido (Cryo-SEM)

La microscopía electrónica de barrido criogénico o criomicroscopía electrónica de barrido (crio-SEM) es una técnica poderosa para visualizar el estado de la microestructura o nanoestructura de suspensiones o dispersiones de polímeros coloidales después de que hayan sido inmovilizadas por congelación rápida y fracturadas para obtener imágenes. La fractura se realiza y examina a -196 ° C, el punto de ebullición normal del nitrógeno líquido y muy por debajo de la temperatura de transición vítrea de las partículas a granel y totalmente coalescentes. Las imágenes de Cryo-SEM revelan una gama de respuestas de partículas a las fracturas que se propagan a través del hielo [19]. Se utilizó criomicroscopía electrónica de barrido (Tescan Mira 3 LMU FEG / Quorum Technologies PP3000T Cryo-SEM Sample Preparation System) para observar la forma de las PMO.

Eficiencia de encapsulación

Se evaluó la eficacia de encapsulación de las micelas poliméricas de ácido oleanólico. La PMO se centrifugó a 2000 rpm durante 15 min y el sobrenadante se recogió y analizó mediante HPLC. La eficiencia de encapsulación se calculó como la cantidad de ácido oleanólico en las micelas poliméricas dividida por la cantidad de ácido oleanólico agregado inicialmente (mg) durante la preparación de la PMO.

Estabilidad de PMO-H

La estabilidad física de PMO-H se evaluó almacenándolo a 40 ° C durante 3 meses. Se evaluaron visualmente los cambios de color, la separación de fases, la presencia de precipitados y los cambios de turbidez. Las muestras de PMO-H tomadas a intervalos de tiempo regulares se analizaron mediante HPLC para determinar las cantidades de ácido oleanólico restantes y mediante un ELS-Z para determinar el tamaño de partícula de PMO-H. Los resultados se presentan en la Fig. 9

Prueba de permeación cutánea in vitro

Se realizó un estudio de permeación cutánea in vitro utilizando una celda de difusión de Franz para investigar la mejora en la permeabilidad cutánea del ácido oleanólico. El ensayo se realizó sobre PMO-G, PMO-H, la mezcla de ácido oleanólico y Tween 80 dispersa en agua destilada, y la mezcla de ácido oleanólico y propilenglicol dispersa en agua destilada. Se cortó la piel de una hembra de ratón sin pelo de 6 semanas de edad en trozos del tamaño requerido. Se utilizaron células de Franz verticales y la piel se fijó entre las dos cámaras con su estrato córneo hacia arriba. Se aplicaron 330 µl de la formulación seleccionada sobre la piel y las células de Franz se cubrieron con parafilm. El receptor se llenó con solución de PBS (pH 7,4) y etanol en una proporción de 9:1 (v / v). La solución receptora se volvió a llenar con solución de PBS nueva en cada tiempo de muestreo. Se extrajeron muestras a las 2, 4, 6, 8, 10, 20 y 24 hy se analizaron por HPLC. Después de 24 h, el exceso de formulación que quedaba en la piel se eliminó con Kimwipes (Kimberly-Clark professional, NSW, Australia). La piel usada en el estudio de permeación se limpió con solución de PBS y el ácido oleanólico que quedaba en la piel se midió por HPLC. Todos los experimentos de permeación se llevaron a cabo por triplicado.

Estadísticas del estudio

Los experimentos se han realizado en tres repeticiones de forma independiente, y los resultados de este estudio se informaron como media ± DE. El análisis estadístico fue verificado por t independiente prueba y el valor de p <0,05 se consideró estadísticamente significativo.

Preparación de ampollas con PMO-H

Para la prueba clínica, se utilizó PMO-H como producto de prueba. Se agregaron PMO-H, agua purificada, EDTA disódico, alantoína, dipropilenglicol, propanodiol, carbómero y glicerina PEG / PPG / polibutilenglicol-8/5/3 y se agitaron durante 10 ~ 15 min con un agitador magnético y luego potasio Se añadió hidróxido y la mezcla se agitó adicionalmente durante 5 ~ 10 min. Una vez que los ingredientes se mezclaron homogéneamente, se agregaron hialuronato de sodio y beta-glucano y se agitaron durante 2 ~ 5 min más, y luego se agregaron fenoxietanol, propanodiol, caprilil glicol y etilhexilglicerina y se agitaron durante 2 ~ 5 min. La fórmula final se añadió a una ampolla como producto de prueba. Las burbujas de aire de la ampolla se eliminaron usando un horno de secado al vacío antes del uso de prueba. Se preparó un control siguiendo el mismo método para el producto de prueba, excepto que se excluyó el ácido oleanólico.

Pruebas de aplicación humana

Estudio de irritación de la piel humana

Se realizó una prueba de parche cutáneo del producto cosmético, que contenía PMO-H en una ampolla, en 25 sujetos masculinos y femeninos de entre 22 y 56 años que habían aceptado participar en una prueba de irritación cutánea humana. Cada sustancia de prueba se dejó caer sobre la parte superior del brazo y se fijó con un parche. El parche se colocó durante 24 hy 2 profesionales observaron el grado de estimulación 30 min, 24 hy 48 h después de retirar el parche según los criterios del International Contact Dermatitis Research Group (ICDRG).

Ensayo clínico para la mejora de las arrugas

Se aplicaron micelas poliméricas que contenían ácido oleanólico en una ampolla como forma de producto final alrededor de los ojos de 23 mujeres de entre 30 y 65 años que habían aceptado participar en la prueba de mejora de las arrugas. Los sujetos cumplieron con los criterios de inclusión y ninguno de los criterios de exclusión y aceptaron participar en la prueba de aplicación humana. Tanto los investigadores como los sujetos de prueba siguieron el método doble ciego. La prueba se realizó durante 8 semanas y la evaluación se realizó cada 4 semanas. Se utilizó el método doble ciego y la asignación aleatoria. El producto de prueba y el control se aplicaron por separado al azar en el lado izquierdo o derecho de la cara del mismo sujeto. Se evaluaron cinco parámetros mediante perfilometría óptica utilizando el visiómetro de piel SV 700 (Courage + Khazaka electronic GmbH, Colonia, Alemania) cada 4 semanas durante 8 semanas; la rugosidad promedio (R3) fue el criterio de valoración principal y los cuatro parámetros de rugosidad de la piel (R1) , la rugosidad máxima (R2), la profundidad de la suavidad (R4) y la rugosidad media aritmética (R5) fueron los criterios de valoración secundarios. Se midieron los aumentos o disminuciones de los cinco parámetros en la misma área del sujeto a lo largo del tiempo, y se calcularon los valores promedio de aumento o disminución de los cinco parámetros y se compararon entre los tratamientos del producto de prueba y de control. Además, los profesionales realizaron una observación visual de la piel. Se tomaron fotografías de las arrugas de los ojos utilizando Janus 1 Mark II (PIE Co., Ltd., Suwon, Corea). Los criterios utilizados para determinar las puntuaciones de la evaluación visual se muestran en la Fig. S1, y los resultados visuales se presentan en la Fig. 13. Los parámetros se compararon y analizaron utilizando muestras pareadas t prueba con una confiabilidad del 95% [20,21,22,23,24,25].

Resultados y discusión

Determinación de solubilizante, tensioactivo y polímero

La solubilidad del ácido oleanólico en solubilizadores biocompatibles, específicamente tensioactivos y polímeros, se muestra en la Tabla 1. El ácido oleanólico tiende a ser soluble en aceites hidrófobos con bajo equilibrio hidrófilo-lipófilo (HLB). Capryol® 90 tiene un valor de HLB ligeramente más alto en comparación con los aceites generales [26]. Sin embargo, el ácido oleanólico muestra una solubilidad relativamente alta en Capryol® 90. Además, Capryol® 90 puede estabilizarse fácilmente como el núcleo interno de las micelas [27]. Después de seleccionar Capryol® 90, se seleccionaron varios tipos de tensioactivos o poloxámeros para la parte de la cáscara de las micelas de ácido oleanólico [27, 28, 29, 30]. Las composiciones de micelas de ácido oleanólico mostradas en la Tabla 2 son las que eran transparentes inmediatamente después de ser diluidas con agua destilada. Sin embargo, algunas composiciones eran inestables y experimentaron precipitación, separación de fases o gelificación en 24 h. En la Fig. 2 se muestran imágenes representativas de precipitado, fase separada, líquido transparente y estados de gel. El estado final de cada fórmula se resume en la Tabla 3. Las composiciones G y H permanecieron transparentes incluso después de 24 h. Aunque la composición permaneció clara, era un gel más que un líquido. Las composiciones A a D se volvieron opacas con precipitación después de 24 h. Dados estos resultados, se seleccionaron las composiciones G y H para un mayor desarrollo.

Imágenes representativas de a precipitación, b separación de fases, c líquido transparente y d gelificación de micelas de ácido oleanólico

Características de las micelas poliméricas del ácido oleanólico

Las estructuras de las micelas poliméricas de ácido oleanólico se investigaron mediante una prueba de tinción. En la Figura 3 se muestran las imágenes de la mezcla de Capryol® 90 y agua destilada, Capryol® 90, agua destilada, y las micelas poliméricas de composición G (PMO-G) y de composición H (PMO-H), luego de agregar azul de metileno a la solución. Se produjo una clara separación de fases para la mezcla de Capryol® 90 y agua destilada. Se observó precipitación de azul de metileno en el caso de Capryol® 90. El agua destilada se volvió azul oscuro después de la adición de azul de metileno. PMO-G y PMO-H también se volvieron azules indicando que las micelas poliméricas consistían en un núcleo interno en fase oleosa y una capa externa en fase acuosa. En otras palabras, un polímero anfifílico, poloxámero 407 en las composiciones G y H, sirve como capa exterior y ayuda a formar con éxito micelas poliméricas de ácido oleanólico encapsulando el núcleo interno de Capryol® 90 que contiene ácido oleanólico [31].

Prueba de tinción con azul de metileno:( a ) mezcla de Capryol® 90 y agua destilada, ( b ) Capryol® 90, ( c ) agua destilada, ( d ) PMO-G y ( e ) PMO-H

El tamaño, la distribución del tamaño y la forma de las partículas pueden ser buenos indicadores para predecir la estabilidad física de las formulaciones de micelas. El tamaño medio de partícula de PMO-G fue de 80,4 nm y el de PMO-H fue de 57 nm (Fig. 4). Los histogramas de PMO-A, G y H se muestran en la Fig. 5 para comparar las distribuciones de tamaño afectadas por el estado de fase. Como se muestra en la Tabla 3, PMO-A es opaco debido a la precipitación y PMO-G y H son transparentes. El tamaño de partícula de PMO-A es más de 100 nm, y PMO-A muestra una distribución de tamaño más amplia que PMO-G y H (Fig. 5). PMO-H muestra una distribución de tamaño de partícula más estrecha que PMO-G y exhibe una fluidez adecuada para productos cosméticos.

El tamaño de partícula promedio de PMO-G y PMO-H de la Tabla 2:80,4 ± 11,1 nm (PMO-G) y 57 ± 5,24 nm (PMO-H)

Histograma de análisis de partículas de tres muestras diferentes de PMO. un PMO-A, 121,28 nm; b PMO-G, 80,4 nm; y ( c ) PMO-H, 57 nm

La eficiencia de encapsulación para PMO-G y PMO-H fue del 99 al 100%, lo que indica que casi el 100% del ácido oleanólico estaba encapsulado en el núcleo interno de PMO (Fig. 6).

Eficacia de encapsulación de PMO-G y PMO-H que muestra una eficacia de encapsulación de fármacos de casi el 100%:98,26 ± 0,17% (PMO-G) y 99,18 ± 1,06% (PMO-H)

La forma de PMO-G y PMO-H se investigó mediante criomicroscopía electrónica de barrido (Cryo-SEM). Cryo-SEM mostró que tanto PMO-G como PMO-H eran micelas poliméricas de forma esférica. Sin embargo, las micelas poliméricas PMO-H fueron más consistentes en tamaño y forma que las micelas poliméricas PMO-G (Fig. 7).

Escaneo de imágenes criomicroscópicas electrónicas de un PMO-G y b PMO-H

Estudio de permeabilidad cutánea in vitro de PMO

La cantidad total de ácido oleanólico que queda en la piel y la cantidad total de ácido oleanólico que penetra a través de la piel en función del tiempo se midieron utilizando la piel de una hembra de ratón sin pelo de 6 semanas de edad. Se compararon en términos de piel cuatro formulaciones diferentes, PMO-G, PMO-H, la mezcla de ácido oleanólico y Tween 80 disperso en agua destilada (OTw), y la mezcla de ácido oleanólico y propilenglicol disperso en agua destilada (OPG). eficiencia de permeación del ácido oleanólico. Las cantidades totales de ácido oleanólico penetrado a través de la piel después de 24 h fueron 29,49 ± 4,00% para PMO-H, 21,39 ± 5,91% para PMO-G, 13,66 ± 0,81% para OTw y 5,90 ± 2,47% para OPG. Como se muestra en la Fig.7, la primera detección de ácido oleanólico en el caso de PMO-G y PMO-H fue posible a las 8 h, mientras que la primera detección de ácido oleanólico en OTw fue posible a las 10 h, y OPG a las 20 h. h. Las proporciones de ácido oleanólico que quedan en la piel fueron 56,22 ± 13,50% para PMO-H, 36,74 ± 0,72% para PMO-G, 27,44 ± 7,02% para OTw y 26,28 ± 5,42% para OPG. PMO-H mostró la mayor cantidad tanto de ácido oleanólico penetrado a través de la piel como de ácido oleanólico remanente en la piel (Fig. 8). Estos resultados indican que las PMO pueden penetrar más rápido y más que las formulaciones que no forman micelas.

Cantidad total de ácido oleanólico en mezcla de PMO-G, PMO-H, ácido oleanólico y Tween 80 dispersa en agua destilada (Otw) y mezcla de ácido oleanólico y propilenglicol dispersa en agua destilada (OPG) permeada a través de la piel y la cantidad de oleanólico ácido en cada formulación en función del tiempo. Cantidad de ácido oleanólico que permaneció en la piel después de 24 h:36,74 ± 0,72% (PMO-G), 56,22 ± 13,50% (PMO-H), 27,44 ± 7,02% (Otw) y 26,28 ± 5,42% (OPG). Cantidad de ácido oleanólico impregnado después de 24 h:21,39 ± 5,91% (PMO-G), 29,49 ± 4,00% (PMO-H), 13,66 ± 0,81% (Otw) y 5,90 ± 2,67% (OPG)

Estabilidad de las micelas poliméricas de ácido oleanólico líquido

Sobre la base de los estudios de caracterización y permeación in vitro, finalmente se seleccionó PMO-H para la preparación de ampollas. Antes de la preparación de la ampolla, se evaluó la estabilidad de ONM-H. Para el estudio de estabilidad, PMO-H se almacenó en viales en condiciones de estudio de estabilidad acelerado a 40 ° C / 75% de HR durante 3 meses. Luego se evaluaron visualmente la precipitación, la separación de fases, los cambios de color y la transparencia. A continuación, se midió la proporción de ácido oleanólico mediante HPLC y también se comprobaron los cambios en el tamaño de las partículas. Se comprobó la estabilidad a lo largo del tiempo. PMO-H permaneció transparente sin precipitación ni separación de fases, y su color no cambió durante 3 meses bajo las condiciones de estabilidad acelerada. La proporción de ácido oleanólico medida por HPLC y los cambios de tamaño de partícula con el tiempo se muestran en la Fig. 9. La proporción de ácido oleanólico permaneció por encima del 98%, y el tamaño de partícula de 49.6 ± 5 nm permaneció casi constante durante los 3 meses de estabilidad. periodo de estudio. Estos resultados muestran que PMO-H es física y químicamente estable durante 3 meses en las condiciones de estabilidad acelerada.

El contenido y el tamaño de partícula cambian de PMO-H durante 3 meses de prueba de estabilidad en condiciones de aceleración a 40 ° C / 75% RH. Proporción de ácido oleanólico en PMO-H:100 ± 1,6% (0 meses), 99,9 ± 0,2% (1 mes), 99,5 ± 0,2% (2 meses) y 99,3 ± 0,2% (3 meses). Tamaño de partícula de PMO-H:55,3 ± 6,5 nm (0 meses), 54,6 ± 7 nm (1 mes), 51,0 ± 5,56 nm (2 meses) y 49,6 ± 5 nm (3 meses)

Prueba clínica

Prueba de irritación humana

Antes del ensayo clínico, se llevó a cabo una prueba de irritación humana en 25 voluntarios sanos, mujeres y hombres, de entre 22 y 56 años. El producto de prueba se aplicó con parche en la parte superior del brazo de los sujetos durante 24 h, y se midió el índice de irritación de la piel 30 min, 24 hy 48 h después de retirar el parche. No se observó irritación con la fórmula de ampolla de cosméticos que contiene PMO-H 1 ho 48 h después de quitar el parche.

Ensayo clínico

El ensayo clínico se llevó a cabo en 23 mujeres de entre 30 y 65 años con arrugas alrededor de los ojos; excluyendo los 3 abandonos, 20 sujetos completaron la prueba aplicando por separado el producto de prueba, la ampolla de PMO-H y el control en el lado izquierdo o derecho de la cara durante 8 semanas. Los cambios en la piel se evaluaron de acuerdo con cinco parámetros:rugosidad promedio (R3) como criterio de valoración principal y cuatro parámetros adicionales como criterios de valoración secundarios, a saber, rugosidad de la piel (R1), rugosidad máxima (R2), profundidad de suavidad (R4) y rugosidad media aritmética. (R5). La puntuación de la evaluación visual agregó un criterio de valoración secundario adicional. Los resultados se resumen en la Tabla 4.

El criterio de valoración principal R3 había disminuido en un 0,673% después de 4 semanas de uso del producto de prueba y de manera estadísticamente significativa en un 7,835% después de 8 semanas de uso ( p =0,006). Con la aplicación de control, el R3 había aumentado en un 5,127% después de 4 semanas de uso y estadísticamente significativamente en un 9,971% después de 8 semanas de uso ( p =0,010). The difference in R3 value between the areas treated by the test product and those treated by the control was statistically significant after 8 weeks of use (p =0.000) but not statistically significant after 4 weeks of use, perhaps due to inter-subject variation (Fig. 10).

Changes in primary endpoint value, R3, before, after 4 weeks use, and after 8 weeks use of an ampoule containing polymeric micelles of oleanolic acid and the control during clinical trial. R3 value of test product use:0.094 ± 0.023 before use, 0.093 ± 0.023 after 4 weeks use, 0.086 ± 0.020 after 8 weeks use. R3 value of control product:0.087 ± 0.023 before use, 0.091 ± 0.025 after 4 weeks use, 0.095 ± 0.024 after 8 weeks use (A.U. for arbitrary unit). * ¹ The wrinkle analysis of R3 value decreased statistically significantly. * ² The wrinkle analysis of R3 value increased statistically significantly

The analysis of the secondary endpoint R1 showed that the value had decreased by 4.629% after 4 weeks of test product use and statistically significantly by 9.973% after 8 weeks of use (p =0.017). With control application, R1 had increased by 8.037% after 4 weeks of use and 4.799% after 8 weeks of use. The difference in R1 values between the areas using the test product and the control was not statistically significant after 4 weeks of use but was after 8 weeks of use (p =0.024). The secondary endpoint R2 had decreased by 1.048% after 4 weeks of test product use and 5.803% after 8 weeks. With control application, it had increased by 7.261% after 4 weeks and 9.536% after 8 weeks. The difference in R2 value between the areas treated by the test product and those treated by the control was statistically significant after 8 weeks of use (p =0.016) but not after 4 weeks of use. The secondary endpoint R4 had significantly decreased by 8.594% (p =0.039) after 4 weeks of test product use and by 9.747% after 8 weeks of use. With the control, R4 had increased by 10.764% after 4 weeks of use and 3.491% after 8 weeks of use. Interestingly, the difference in R4 value between the areas using the test product and the control was statistically significant after 4 weeks of use (p =0.008) but not after 8 weeks. The secondary endpoint R5 had decreased by 6.333% after 4 weeks of test product use and 8.556% after 8 weeks of use. The difference in R5 value between the areas of using the test product and the control was not statistically significant following 4 weeks or even 8 weeks of use.

The analysis of the further secondary endpoint, the visual evaluation of wrinkles, showed that the visual evaluation score had decreased by 2.917% after 4 weeks of test product use and statistically significantly decreased by 8.333% after 8 weeks of use (p =0.034). With application of the control, the visual evaluation score had increased by 1.667% after 4 weeks and 4.167% after 8 weeks. The difference of the visual evaluation score between the areas treated by the test product and by the control was statistically significant after 8 weeks of use (p =0.046) but not after 4.

In summary, the analysis of the wrinkled area around the eyes showed that the difference in the primary endpoint value R3 between the areas treated by the test product and by the control was statistically significant after 8 weeks of use. In terms of the secondary endpoints, all values had decreased after test product use and increased after control use. The difference in R4 values between the areas treated by the test product and those treated by the control was statistically significant after 4 weeks of use, but the difference of the R1 and R2 values were statistically significant only after 8 weeks of use (Fig. 11). The visual evaluation score by professionals showed that all the average visual evaluation scores for wrinkles had decreased after 4 weeks and 8 weeks of test product treatment compared to the control (Table 5). The difference in the visual evaluation score between the areas treated by the test product and by the control was statistically significant after 8 weeks of use (Fig. 12). Overall, according to all endpoints, the cosmetics formula containing PMO-H as a primary ingredient was found to help improve wrinkles after 8 weeks of use (Fig. 13).

Results of secondary endpoint R1, R2, R4, and R5 for skin wrinkle measurement—before use, after 4 weeks use, and after 8 weeks use of the test product and the control. Please refer to Table 4 for the exact values (A.U. for arbitrary unit)

Results of visual evaluation of skin—before use, after 4 weeks use, and after 8 weeks use of the test product and the control. Test product:3.050 ± 0.887 before use, 2.95 ± 0.999 after 4 weeks use, and 2.75 ± 0.851 after 8 weeks. Control product:2.900 ± 0.887 before use, 2.95 ± 0.945 after 4 weeks use, and 3.000 ± 0.918 after 8 weeks use. * ¹ The visual evaluation grade of wrinkles by professionals decreased significantly. * ² The visual evaluation grade of wrinkles by professionals increased significantly

Pictures of the tested areas

Conclusions

Surfactants are commonly used excipients in cosmetic products to improve solubility of poorly soluble materials. One caveat would be the amount included in the product. Surfactants should be added in sufficient amount to dissolve poorly soluble materials without precipitation. Only a minimal amount should be added for safety reasons. Micelle formulation could be the solution to this problem. Polymeric micelles of oleanolic acid developed in this study improve the solubility of oleanolic acid with a minimum amount of surfactants and enhance the permeation of oleanolic acid through the skin. Stable polymeric micelles of oleanolic acid were developed using Capryol 90 and poloxamer. The polymeric micelles of oleanolic acid developed in this study were stable, that is, they did not show any precipitation, phase separation, or degradation at 40 °C after 3 months. The clinical trial showed that, as a main active ingredient, the oleanolic acid in the polymeric micelle formulation is effective for alleviating human wrinkles. Based on these findings, it can be concluded that oleanolic acid, which is poorly soluble in water and therefore, unusable in a native form as a principal ingredient for alleviating skin wrinkles, can be formulated into applicable polymeric micelles. Furthermore, it is expected that the polymeric micelles of oleanolic acid developed in this study will prove very useful for alleviating human wrinkles and will prove widely applicable to cosmetic applications.

Disponibilidad de datos y materiales

Not applicable

Abreviaturas

PMO:

Polymeric micelles of oleanolic acid

PEG:

Polietilenglicol

TRANSCUTOL P:

Highly purified diethylene glycol monoethyl ether

LABRASOL:

PEG-8 Caprylic/Capric Glycerides

LAUROGLYCOL FCC:

Propylene glycol monolaurate (type I, monoesters>45%)

LABRAFAC:

Caprylic/Capric Triglyceride

Capryol® 90:

Propylene glycol monocaprylate (type II, monoesters>90%)

Capryol™ PGMC:

Propylene glycol monocaprylate (type I, monoesters>55%)

EDTA:

Ethylenediaminetetraacetic Acid

ELS:

Electrophoretic light scattering

Comportamiento similar al ferroeléctrico que se origina a partir de dipolos vacantes de oxígeno en una película amorfa para memoria no volátil Nanoelectrocatalizadores híbridos MoSe2-Ni3Se4 y su actividad electrocatalítica mejorada para la reacción de evolución de hidrógeno