Adaptación de la toxicidad de las especies reactivas del oxígeno a la terapia tumoral avanzada

Dibujo esquemático de una reacción fotodinámica típica [23]

Las nanohojas de fósforo negro (BP NS) con estructuras de bandas de energía únicas generan ¹ O ₂ irradiación con luz infrarroja cercana (NIR) de 660 nm; por lo tanto, se pueden desarrollar como PS altamente efectivos para la TFD. Además, los estudios han demostrado que los BP NS pueden degradarse y tener un buen rendimiento de bioseguridad [29] (Fig. 3a). Zhang y col. diseñó la nanohoja híbrida BP-PEI / AuNPs, que hibridó las BP NS empleadas como PS inorgánicas bidimensionales (2D) con nanopartículas de oro (AuNP) a través de polieterimida (PEI). Los efectos de la TFD significativamente mejorados de la nanoplaca de BP-PEI / AuNPs dieron como resultado la inhibición eficaz del crecimiento tumoral tanto in vitro como in vivo (Fig. 3b) [30]. Yang y col. desarrollado con éxito, los puntos cuánticos de BP (BPQD) e investigaron su potencial para servir como agentes PDT. Los BPQD mostraron una buena estabilidad en medio fisiológico y ninguna toxicidad observable después de la conjugación con PEG. Además, los BPQD podrían generar ¹ O ₂ bajo irradiación de luz. Tanto los estudios in vitro como los in vivo demostraron que los BPQD exhibían una excelente eficacia antitumoral a través de la TFD (Fig. 3c) [31]. Guo y col. informaron de una nueva clase de sistema terapéutico multimodal basado en BP NS. Usando DOX como fármaco modal, BP poseía una capacidad de carga de fármaco extremadamente superior para DOX. Bajo la luz del infrarrojo cercano, los BP NS pueden generar ¹ de manera efectiva O ₂ bajo irradiación de luz NIR. Las propiedades intrínsecas de los BP NS les permitieron actuar simultáneamente como agentes eficaces tanto de TFD como de PTT (Fig. 3d) [32].

un Diagrama esquemático para la exfoliación con agua de B.P. en nanohojas ultrafinas. b La preparación y vista esquemática de la biofunción de BP-PEI / AuNPs. En las células cancerosas, el PTT / TFD mejorado por resonancia de plasmón superficial localizado (LSPR) podría mejorar simultáneamente la hipertermia y el oxígeno singlete para la fototerapia del cáncer. c Diagrama esquemático de la síntesis de BPQD y su posible aplicación en PDT. d Vista general abreviada del sistema de administración de fármacos basado en BP para la quimioterapia / fotodinámica / fototermia sinérgica del cáncer [29,30,31,32]

Las nanopartículas a base de oro también se han estudiado ampliamente para su aplicación en la TFD [33]. Hwang y col. han presentado el primer ejemplo de literatura de TFD mediada por nanomateriales y han demostrado que tras la irradiación con luz NIR, los Au NR pueden mediar los efectos de la TFD para destruir completamente el tumor en ratones en ausencia de fotosensibilizadores orgánicos adicionales (Fig. 4a) [34]. Chen y col. diseñó clustoluminógenos de oro de emisión inducida por agregación (AIE ‐ Au) para lograr una TFD eficiente en dosis bajas inducida por rayos X (X ‐ TFD) con efectos secundarios insignificantes. La luminiscencia inducida por rayos X excitó los fotosensibilizadores conjugados, lo que resultó en un efecto PDT. Los experimentos in vitro e in vivo demostraron que AIE ‐ Au desencadenó eficazmente la generación de ¹ O ₂ con una reducción del orden de magnitud en la dosis de rayos X, lo que permite un tratamiento del cáncer muy eficaz (figura 4b) [35]. Jiang y col. desarrollaron las AuNC recubiertas con ácido dihidrolipoico (AuNC @ DHLA) como PS para una TFD in vivo eficiente. En contraste con el ¹ O ₂ (tipo II) de la mayoría de los PS convencionales, el mecanismo fotoquímico de AuNC @ DHLA implicaba el proceso de tipo I. Con AuNC @ DHLA como PS, se ha logrado una TFD in vivo altamente eficiente (Fig. 4c) [36].

un Mecanismos de trabajo esquemáticos de los efectos de la terapia fototérmica y fotodinámica ejercida por Au NR a bajas dosis de luz. b Diagramas esquemáticos del modelo de trabajo de R-AIE-Au para RT y TFD mejorados inducidos por rayos X guiados por imágenes de fluorescencia y CT. c Ilustración esquemática del mecanismo de terapia del cáncer de AuNC @ DHLA PDT. AuNC @ DHLA puede internalizarse a través de endocitosis mediada por caveolas y acumularse en lisosomas, donde la generación de ROS conduce a LMP. La MMP alterada posterior, la morfología mitocondrial y la destrucción del citoesqueleto finalmente conducen a la muerte celular. La TFD in vivo se logró con irradiación láser NIR fs [34,35,36]

Aunque la TFD se ha aplicado clínicamente en los últimos años, todavía no se ha convertido en un tratamiento de primera línea. Depende en gran medida de la compleja fotosensibilidad de la TFD, que requiere una fina coordinación entre la luz, la PS y el oxígeno (O ₂ ), lo que limita en gran medida la eficacia de la TFD. En los últimos años, con el fin de mejorar la eficiencia de la generación de ROS mediada por PDT, se han desarrollado muchos métodos, como el uso de nuevos nanomateriales como sensores de luz para aumentar la profundidad de penetración de la luz y el uso de complejos de nanofármacos como O ₂ Sistemas de suministro para solucionar tejidos tumorales. Sin embargo, la relación entre el tiempo de retención y la distribución espacial del oxígeno proporcionado por el nanosistema y la eficacia del nanosistema para mejorar el efecto antitumoral necesita más estudios.

Terapia quimiodinámica

La terapia quimiodinámica (CDT) es un método de tratamiento del cáncer emergente que utiliza la reacción similar a Fenton / Fenton entre metales y peróxidos para generar radicales hidroxilo altamente reactivos ( ^· OH) para lograr una destrucción eficaz de las células tumorales [37,38,39,40,41,42,43,44,45,46,47]. En la actualidad, el método principal para lograr la CDT es administrar iones de metales de transición activos de Fenton, lo que desencadena la conversión de H ₂ intracelular O ₂ a ^· OH que induce el estrés oxidativo y la posterior muerte de las células cancerosas a través de la oxidación de diversas biomoléculas como el ADN y las proteínas [13, 16, 46,47,48,49,50,51,52,53]. La reacción de Fenton se ha escrito como Ecs. (1) y (2) [46].

La reacción de Fenton es un proceso en el que H ₂ O ₂ reacciona con iones ferrosos para producir ^· OH con fuertes propiedades oxidantes. Dado que el contenido de H ₂ O ₂ en los tumores es significativamente mayor que en los tejidos normales, la generación de ^· La OH basada en la reacción de Fenton es una solución preferida para el uso de ROS para lograr una terapia tumoral selectiva; el transporte eficaz y específico de iones ferrosos a los sitios del tumor se ha convertido en un punto clave para la investigación. Beneficiándose de las características del microambiente ácido débil del tumor, los nanomateriales a base de hierro sensibles al ácido pueden lograr la liberación selectiva de iones ferrosos en los sitios del tumor, lo que se espera para lograr un tratamiento eficiente y específico de los tumores.

Con este fin, Hou et al. desarrolló un agente terapéutico contra el cáncer guiado por resonancia magnética conmutable basado en la generación de ROS por Fe ₅ C ₂ @Fe ₃ O ₄ NP. El Fe ₅ C ₂ @Fe ₃ O ₄ Los NP son sensibles al pH, liberan iones ferrosos en entornos tumorales ácidos y el Fe ²⁺ descargado Los iones desproporcionan el H ₂ O ₂ que se produce en exceso en los sitios del tumor para generar ^· OH para una terapia tumoral eficaz (fig. 5a) [54]. Además, tienen altas propiedades magnéticas, que son beneficiosas ya que permiten la visualización de la agregación tumoral a través de la focalización magnética y la resonancia magnética ponderada en T2. La orientación eficaz del tumor y la generación de ROS se confirmaron mediante experimentos tanto in vitro como in vivo, que mostraron una excelente eficacia terapéutica con baja toxicidad. Además, la disolución de Fe ₅ C ₂ @Fe ₃ O ₄ Los NP en la región de pH bajo reducen la señal de T2 en la resonancia magnética y la liberación de iones ferrosos aumenta la señal de T1, lo que proporciona una terapia tumoral supervisada por resonancia magnética. Estos Fe ₅ C ₂ @Fe ₃ O ₄ Las NP son el paradigma pionero de la aplicación de carburo de hierro para la regresión tumoral basada en la catálisis selectiva de la reacción de Fenton sin necesidad de aporte de energía externa, proporcionando una estrategia visible para una terapia tumoral específica y eficiente (Fig. 5b). En otro ejemplo, Shi et al. exploró una estructura organometálica que contiene hierro [MOF (Fe)] nanocatalizador como un imitador de peroxidasa que se utiliza para catalizar la generación de ^· altamente oxidantes Radicales OH específicamente dentro de las células cancerosas, mientras que la cloroquina se aplica para desacidificar los lisosomas e inhibir la autofagia, cortando la vía de autoprotección bajo estrés oxidativo severo (Fig. 5c). Las células cancerosas no pueden extraer sus componentes para desintoxicarse y fortalecerse, y finalmente sucumben al daño oxidativo inducido por ROS durante la terapia nanocatalítica. Los resultados tanto in vitro como in vivo demostraron que un enfoque terapéutico combinado de este tipo da como resultado efectos antineoplásicos notables, que con suerte pueden contribuir al diseño de regímenes de tratamiento en el futuro [55].

un Un diagrama de Fe ₅ C ₂ @Fe ₃ O ₄ NP para Fe ²⁺ sensible al pH liberación, generación de ROS y conversión de señal T2 / T1. b Cambio de modelo de IRM dependiente del pH de PEG / Fe ₅ C ₂ @Fe ₃ O ₄ nanopartículas. c Ilustración esquemática de la química del material subyacente y el concepto terapéutico:MOF (Fe) cataliza reacciones similares a las de Fenton en las células cancerosas para convertir el H ₂ intrínseco no tóxico O ₂ en ^· altamente oxidativo OH, que ataca e inactiva las proteínas ambientales y los orgánulos y conduce a su acumulación aberrante. d Esquema del procedimiento sintético y el nanosistema de estructuras de cobre metal-orgánico que responden a la hipoxia para mejorar la terapia del cáncer [54, 55, 65]

Además de la producción de ROS mediada por iones de hierro o NP a base de hierro, otros iones metálicos, como Mn ²⁺ , Cu ²⁺ , Ag ⁺ y Pt ²⁺ , así como sus correspondientes NP, también muestran una actividad similar a Fenton [56,57,58,59,60,61,62,63,64]. Zhang y col. informó de un marco de nanopartículas de cobre metal-orgánico (Cu-MOF NP) que los grupos de cobre puenteados por ligandos orgánicos cargados con sonosensibilizadores clorina e6 (Ce6), que muestran una buena acumulación de tumores, liberan a demanda numerosos Cu ^{2 +} y Ce6 en la respuesta a la hipoxia TME, logrando una terapia quimiodinámica / sonodinámica (CDT / SDT) empobrecida en glutatión (GSH) (Fig. 5d) [65]. En detalle, los NP de Cu-MOF de gran tamaño se acumularon eficazmente en el tumor a través del efecto de retención y permeabilidad mejorada (EPR), y la TME de hipoxia desencadenó la degradación de los NP de Cu-MOF para liberar Cu ^{2 + y Ce6 y penetración tumoral profunda. El redox entre Cu 2+ libre y GSH de alto nivel intracelular, lo que resulta en el agotamiento de GSH y reduce el Cu 2+ a Cu + . El Cu + La reacción catalítica similar a Fenton muestra una alta actividad catalítica y especificidad en TME débilmente ácido, que exhibió citotoxicidad para las células cancerosas. El agotamiento de GSH y el SDT mediado por Ce6 mejoraron aún más la eficacia de la terapia. Los resultados in vivo mostraron que los NP de Cu-MOF mataron el cáncer de forma selectiva y eficaz con alta especificidad y mínima invasividad.}

En los últimos años, la CDT ha avanzado rápidamente en el campo de la terapia tumoral, pero todavía existen algunos desafíos en el proceso de transformación clínica. Por ejemplo, una serie de desafíos como la síntesis repetible en masa de nanomateriales, la bioseguridad de los nanomateriales, los criterios de evaluación de los efectos terapéuticos de los nanomateriales y los principios biológicos más profundos, aún requieren los esfuerzos concertados de investigadores de múltiples disciplinas para resolverlos.

Radioterapia

La radioterapia (RT) es uno de los métodos más utilizados en el tratamiento del cáncer y desempeña un papel muy importante en el tratamiento del cáncer [66]. RT, aprovecha la radiación ionizante de alta intensidad para suprimir la proliferación tumoral sin restricción de profundidad, durante la cual puede inducir daño de la doble hebra del ADN al generar considerables especies de oxígeno reactivo citotóxico (ROS) producidas por la ionización del agua circundante [66,67 , 68,69]. Por lo tanto, para mejorar el daño celular inducido por radiación ionizante durante la radioterapia, la generación adecuada de ROS es esencial para inducir el daño de la doble hebra del ADN al reaccionar con el ADN y suprimir en gran medida la reconstrucción del ADN de doble hebra roto [70]. La RT utiliza principalmente radiación ionizante para irradiar tejidos tumorales y destruir el ADN de las células cancerosas mediante la generación de grandes cantidades de oxígeno reactivo citotóxico (ROS) [71]. La ionización puede hacer que se rompan los enlaces atómicos y moleculares, y actualmente se cree que las roturas de las cadenas dobles del ADN son la principal causa de muerte celular. Sin embargo, algunos tipos de tumores o incluso áreas intratumorales pueden ser menos sensibles a los efectos anticancerígenos de la RT, debido a mecanismos como la hipoxia durante el tratamiento y la reproliferación acelerada de las células tumorales, que pueden conducir a la agregación de células tumorales que sobreviven a la RT. Liu y col. desarrolló los NP de PFC @ PLGA-RBCM, en los que el núcleo de PFC puede disolver grandes cantidades de oxígeno (O ₂ ) y el recubrimiento de la membrana de glóbulos rojos (RBCM) permitiría extender en gran medida la circulación sanguínea de esas nanopartículas. Los NP de PFC @ PLGA-RBCM podrían entregar O ₂ de manera efectiva al tumor después de la administración intravenosa, lo que alivia en gran medida la hipoxia tumoral y mejora significativamente la eficacia del tratamiento de la RT (fig. 6a) [72]. Zhao y col. diseñó un NP GdW10 @ CS para mejorar la radiosensibilización de RT en tumores hipóxicos. Los NP GdW10 @ CS utilizan simultáneamente el GdW10 @ CS como un radiosensibilizador externo para depositar dosis de radiación y eliminar el GSH intracelular para una generación de ROS más efectiva. y ARNip de HIF-1α como método de estimulación interna para inhibir la reparación del ADN bicatenario para realizar un efecto de radiosensibilización de la radioterapia. el ARNip de HIF-1α como un estímulo interno para inhibir la reparación del ADN bicatenario y lograr efectos radiosensibilizadores de la RT (Fig. 6b) [73].

un Diagrama del mecanismo de las NP PFC @ PLGA-RBCM para el tratamiento de RT. b Representación esquemática del NP GdW10 @ CS para la eficacia de radiosensibilización eficiente de RT contra células tumorales hipóxicas. c Nanosensibilizador dirigido a mitocondrias TiO2 (Gd) -TPP NPs para radioterapia para desencadenar la acumulación de ROS mitocondriales. d Diagrama esquemático de la síntesis de NP @ PVP con profármaco de bismuto y cisplatino y el mecanismo de eficacia mejorada de la quimio-radioterapia bajo irradiación de rayos X

Para mejorar el daño celular inducido por la radiación ionizante en la radioterapia, es esencial poder generar suficientes ROS, que pueden inducir daño de doble hebra del ADN al reaccionar con el ADN e inhibir en gran medida la remodelación del ADN de doble hebra roto [74 , 75,76]. Estudios recientes han demostrado que el aumento del nivel de ROS en las células tumorales durante la RT puede mejorar significativamente la eficiencia de la RT y reducir la dosis de radioterapia, reduciendo así la destrucción no selectiva de células normales y los efectos secundarios sistémicos graves en los órganos transeúntes. Por ejemplo, Tang et al. desarrolló un nanosensibilizador de dióxido de titanio dopado con Gd que se dirige a las mitocondrias llamado TiO ₂ (Gd) -TPP NPs para una RT eficaz. Debido a que el nanosensibilizador tiene una gran sección transversal fotoeléctrica para rayos X, puede producir ROS de manera efectiva. Los resultados experimentales demostraron que los nanosensibilizadores dirigidos a las mitocondrias podrían reducir significativamente la dosis de tratamiento y mejorar la eficacia antitumoral. Esta estrategia puede proporcionar un método eficaz y universal para mejorar la radiosensibilidad tumoral en el futuro tratamiento clínico del cáncer (fig. 6c) [77]. Zhan y col. construyó una plataforma de nanocoordinación (NP @ PVP) para precursores de nitrato de bismuto y cisplatino, a saber, un radiosensibilizador. El bismuto en NP @ PVP puede sensibilizar la RT aumentando la producción de ROS y mejorando el daño del ADN después de la irradiación de rayos X en las células tumorales. NP @ PVP tuvo una mayor tasa de aumento de la sensibilización (SER fue de 2,29) y mejor capacidad de ablación tumoral en comparación con cisplatino (SER fue de 1,78) (Fig. 6d) [78].

En consecuencia, muchos estudios han demostrado que la estrategia de generación de ROS mediada por nanomedicina para lograr la sensibilización a la RT tiene un gran potencial anticancerígeno en la RT y tiene una buena perspectiva de aplicación clínica. Con el desarrollo de la biología molecular de los tumores, la investigación y la comprensión de la sensibilización a la radioterapia con nanomedicina deben profundizar en la biología molecular y el nivel genético, y luego se debe proponer un mecanismo de explicación más esencial y universal de la sensibilización a la radioterapia. Por tanto, es necesario fortalecer la investigación sobre el mecanismo de sensibilización a la radioterapia basada en nanomateriales que promueven la producción de especies reactivas de oxígeno. Esto no solo puede aclarar el mecanismo de radiosensibilización de los nanomateriales y proporcionar una base para su aplicación en el campo biológico; también ayuda a comprender mejor la interacción entre la nanomedicina, los rayos de alta energía y los tejidos biológicos, mejorando así la estructura y el rendimiento de la nanomedicina. Ampliar el alcance de la aplicación, descubrir nuevas áreas de aplicación, reducir los efectos tóxicos y secundarios, etc. tiene un significado rector.