Anestésicos Locales de Liberación Prolongada Nanoestructurados: Innovaciones e Impacto Clínico

Resumen

Los anestésicos locales (AL) de liberación prolongada han despertado un interés creciente debido a su prometedor papel en la mejora de la analgesia y la reducción de eventos adversos. Los nanoestructurados como liposomas y polimerosomas satisfacen óptimamente las demandas de liberación prolongada y se han utilizado en administración de fármacos durante décadas con resultados satisfactorios. Basándose en la madura tecnología de liposomas, EXPAREL —el primer anestésico local liposomal aprobado, cargado con bupivacaína— ha demostrado su éxito en forma de liberación prolongada. Al mismo tiempo, los polimerosomas presentan ventajas sobre los liposomas con perfiles complementarios, lo que inspira la aparición de portadores híbridos. Este artículo resume los recientes avances en la investigación de AL de liberación prolongada nanoestructurados, donde los sistemas liposomales y poliméricos son los principales. Además, con la optimización continua, los sistemas de administración de fármacos adquieren propiedades más allá del simple transporte, como especificidad y capacidad de respuesta. En un futuro próximo, podríamos lograr una administración dirigida y propiedades de liberación controlada para satisfacer diversos requerimientos analgésicos.

Introducción

Desde 1996, el dolor se considera «el quinto signo vital» por su importancia en la salud física y mental [1]. Para abordar la crisis de opioides en el manejo tradicional del dolor, se introdujo el concepto de analgesia multimodal. Los anestésicos locales (AL) son uno de los analgésicos más utilizados y seguros en los regímenes multimodales [2, 3]. Sin embargo, su duración limitada (menos de 24 h) y su potencial toxicidad (disfunción cardíaca y del sistema nervioso central) restringen su aplicación y generan urgencia por contrarrestar los efectos secundarios y prolongar la analgesia [4-6]. Aunque se usan catéteres desechables con bombas para prolongar la duración de los AL, existen riesgos de desplazamiento del catéter, infección y trauma durante el procedimiento. Además, la colocación del catéter consume mucho tiempo y mano de obra [5]. Los AL de liberación prolongada compensan estas desventajas: son capaces de liberar continuamente una dosis segura con una sola administración (generalmente inyección sin anestesia general, requiriendo técnicas mínimamente invasivas y herramientas especiales) para garantizar una toxicidad sistémica mínima, logrando al mismo tiempo un bloqueo nociceptivo prolongado.

Comparados con los sistemas de administración de fármacos (SAF) a macroescala, los SAF a nanoescala son más compatibles con el entorno biológico nanoestructurado, lo que facilita su penetración celular, mejora la biodisponibilidad y prolonga el tiempo de retención [4]. Con los avances en técnicas de fabricación, los SAF nanoestructurados han logrado un éxito destacado en liberación prolongada, mostrando mayor eficiencia de carga, mejor biocompatibilidad (inflamación local aceptable como miotoxicidad y neurotoxicidad) y biodegradabilidad (tasa de degradación similar a la depleción de los compuestos cargados, asegurando su desgaste completo) [7-9]. Además, se diseña un perfil de liberación ajustable y diferenciado (duración flexible, intensidad analgésica modulada y liberación controlada y dirigida mediante modificaciones específicas) para satisfacer distintas demandas [7, 8]. Asimismo, la diversidad de materiales disponibles hoy en día reduce enormemente los costos y amplía la aplicación de los SAF a nanoescala [7].

No obstante, los SAF a nanoescala aún presentan inconvenientes, como la liberación explosiva inicial (*burst release*) debido a su alta relación superficie-volumen, la poca estabilidad de los liposomas en almacenamiento y la respuesta a cuerpo extraño no deseada de los polímeros sintéticos [4], lo que atrae esfuerzos crecientes para optimizarlos. Aquí resumimos varias formulaciones de vanguardia de AL de liberación prolongada nanoestructurados. La morfología más usada es la nanopartícula, aunque también son accesibles geles nanoestructurados, niosomas, películas y barras [8, 10, 11]. Se proporcionan y comparan técnicas de síntesis, perfiles de liberación, efectos analgésicos y calidad de seguridad para ayudar al diseño y desarrollo futuros.

¿Cómo Actúan los Anestésicos Locales?

Mecanismo Analgésico y Propiedades Fisicoquímicas

Los nervios periféricos son la primera parada en la percepción de estímulos dolorosos durante la transmisión del dolor [12]. Es razonable inhibir el dolor desde el inicio, deteniendo las reacciones posteriores y los cambios maladaptativos de la neuroplasticidad, más difíciles de controlar [13]. Por ello, los AL son una opción ideal. Los AL actúan sobre los nervios periféricos uniéndose al dominio intracelular del canal de sodio dependiente de voltaje, inhibiendo la entrada de Na⁺ y bloqueando la despolarización [14] (Fig. 1a, b).

Propiedades funcionales y estructurales de los AL. a, b Demostración de la interacción de los AL con el canal de sodio dependiente de voltaje en la neurona. c Estructuras típicas de AL de tipo éster y amida.

Los AL constan de tres grupos químicos: un grupo amino hidrofílico (generalmente aminas terciarias), un anillo bencénico lipofílico y un enlace que puede ser una amida o un éster, determinando su clasificación (Fig. 1c). Los AL de tipo amida son los más usados: bupivacaína, ropivacaína, lidocaína y mepivacaína. Los de tipo éster incluyen cloroprocaína, procaína y tetracaína [14, 15]. La farmacocinética —velocidad de inicio, potencia y duración— depende en gran medida de sus propiedades fisicoquímicas. La permeabilidad a través de la membrana neuronal es decisiva para el inicio e influye el equilibrio entre AL cargados y no cargados. Con un pKa cercano al pH extracelular, se forma mayor cantidad de AL no cargados que difunden hacia las neuronas. La potencia (eficacia analgésica) resulta de la lipofilicidad, cuantificable por el coeficiente de partición. La duración refleja la afinidad de unión a proteínas, que también crea un reservorio a medida que los AL libres se metabolizan. En general, los AL éster muestran inicio rápido por su pKa fisiológicamente similar, pero duración corta por su fácil hidrólisis y menor afinidad proteica in vivo, mientras que la bupivacaína es el AL con mayor duración por su larga cadena alquílica [14, 16] (Tabla 1).

Toxicidad Sistémica

Las propiedades que determinan los efectos también se relacionan con la toxicidad sistémica. A pesar de la barrera hematoencefálica (BHE), los AL acceden al sistema nervioso central (SNC) fácilmente con peso molecular adecuado, pKa y buena lipofilicidad. AL con bajo peso molecular, alta liposolubilidad y pKa apropiado —como lidocaína y procaína— muestran cambios paralelos rápidos de concentración en líquido cefalorraquídeo respecto a la concentración plasmática [19]. Como la unión AL-canal Na_v no es exclusiva, si los AL llegan al sistema cardiovascular, órganos con profusa perfusión sanguínea y alta actividad de canales dependientes de voltaje (Na, K, Ca), como corazón y cerebro, son atacados preferentemente, causando disfunción orgánica [20, 21]. Además de la inhibición de la conducción de la excitación, contribuyen el agotamiento energético por disfunción mitocondrial y la apoptosis [15, 22].

La toxicidad global resulta de la concentración extracelular del fármaco, la permeabilidad de la membrana celular y las reacciones tóxicas inducidas, lo que explica la mayor neurotoxicidad del derivado cuaternario QX-314 frente a la lidocaína, aunque el QX-314 penetre más lentamente la BHE y la membrana celular [23]. A diferencia de las manifestaciones del SNC (convulsiones, crisis), más frecuentes pero relativamente controlables, la disfunción cardíaca —trastornos de conducción, arritmias, disfunción contráctil— puede ser letal [6, 15]. Para prolongar el efecto analgésico y prevenir eventos adversos, se han dedicado muchos esfuerzos al desarrollo de AL de liberación prolongada.

Formulación Liposomal de AL de Liberación Prolongada

Conceptos Generales sobre Liposomas

El liposoma es una vesícula lipídica a nanómetro, basada en fosfolípidos [10]. Las técnicas liposomales se usan desde hace décadas en administración de fármacos para tratar cáncer, infecciones y enfermedades oculares. El lípido tiene una cabeza hidrofílica y una cola hidrofóbica unidas por enlace éster o éter [24]. Los liposomas se forman por agregación de unidades lipídicas en bicapa, creando una vaina y un núcleo acuosos con cabezas hidrofílicas, protegiendo las colas hidrofóbicas en el interior. Desde la simple sonicación hasta la técnica de secado por pulverización más sofisticada, se han desarrollado enfoques innovadores basados en combinaciones diversas de sonicación, emulsión, secado por pulverización y enfocado de flujo para producir liposomas con propiedades mejoradas (Fig. 2) [24-28]. La hidratación de película fina es una de las técnicas de producción más usadas, mientras que la microfluídica promete escalabilidad [29]. Los fármacos pueden encapsularse de varias formas: carga pasiva, carga activa, carga antes del uso del paciente y doble emulsión (Fig. 3). Finalmente, los fármacos se alojan en el núcleo acuoso o entre las capas lipídicas según su hidrofilicidad (Fig. 4a). Esta amplia compatibilidad hace a los liposomas competentes para administrar diversos fármacos [24].

Técnicas clásicas de producción de liposomas. a Técnicas básicas. b Demostración del flujo de trabajo de producción.

Diversas vías de carga de fármacos.

Características estructurales de distintos liposomas. a Distribución del fármaco en liposomas. b Liposoma unilamelar. c Liposoma multilamelar. d Liposoma multivesicular. e Demostración de la técnica DepoFoam.

Al diseñar un sistema de liberación controlada estable y eficaz, se deben considerar varios factores. La composición lipídica es básica y pivotal. Primero, debe asegurarse un sistema de suspensión estable (sin agregación ni fusión). La composición es el primer atributo. La carga superficial y la fuerza electrostática ayudan a que los liposomas se repelan evitando agregación [30]. Sin embargo, el entorno de suspensión puede neutralizar la carga superficial induciendo agregación. El 1,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfato (DPPA) y el 1,2-distearoil-sn-glicero-3-fosfo-(1'-rac-glicerol) (DSPG) son dos lípidos cargados negativamente pertenecientes a fosfatidilserinas, que tienden a agregarse al encontrar cationes calcio y magnesio [31]. Por tanto, los liposomas con mayor proporción de lípidos negativos tienen mayor tendencia a agregarse al añadir cationes divalentes, lo que ayuda a determinar la proporción de lípidos y la concentración de cationes. Con componentes definidos, el tamaño de partícula es otro atributo: partículas mayores agregan más fácilmente pese a la carga neta [30]. Otro factor ambiental es la temperatura: temperaturas bajas acercan los liposomas, induciendo agregación. Se recomienda almacenar ligeramente por encima de la temperatura de transición [30, 32]. Otra estrategia para evitar agregación es recubrir los liposomas con polietilenglicol (PEG), que actúa como vaina hidrofílica impidiendo la agregación y ampliando opciones de modificación superficial [33]. Sobre esta idea, se han hecho mejoras como la adición de insulina y dextrana, y bolaanfífilo PEGilado [34, 35]. La fusión requiere mayor fuerza de atracción, menos común que la agregación porque existe fuerza de repulsión por hidratación cuando falta fuerza electrostática [31]. Esta repulsión puede fortalecerse aumentando la proporción de fosfatidilcolina [30, 31].

En cuanto a liberación controlada, una menor proporción de colas lipídicas insaturadas, más lípidos de cadena larga y enlaces éter promueven la estabilidad del liposoma y ralentizan la liberación. La inserción de colesterol y la decoración con moléculas como PEG también estabilizan los liposomas (clasificables como híbridos, como se verá). Estas modificaciones disminuyen la fluidez y biodegradación del liposoma. La carga superficial y el tamaño de partícula son otras consideraciones: liposomas de carga neutra y menor tamaño se eliminan más lentamente [24, 36]. El coeficiente de partición octanol/tampón es una característica de los principios activos que indica la distribución de fármacos al entrar en entorno fisiológico, determinando también el patrón de liberación. Fármacos como la bupivacaína con alto coeficiente de partición octanol/tampón se liberan fácilmente [16, 36].

Los componentes no solo influyen en propiedades fisicoquímicas, sino también en fisiológicas, como la especificidad tisular. Al entrar en circulación sanguínea, la fagocitosis por macrófagos es la principal vía de eliminación. Sin embargo, ocurren diferentes reconocimientos por macrófagos en sistemas reticuloendoteliales (SRE) debido a diferentes procesos de opsonización, donde la composición lipídica, el tamaño de partícula y la carga superficial son determinantes vitales [37, 38]. Por ejemplo, la activación del sistema del complemento —determinada principalmente por colesterol— es reconocida por células de Kupffer alrededor del área portal en el hígado, mientras que fosfolípidos saturados aumentan el reconocimiento por macrófagos en bazo y médula ósea [39]. Partículas de mayor diámetro (~100 nm) son eliminadas preferentemente por células de Kupffer [37, 38]. Además, los liposomas cargados negativamente son reconocidos selectivamente por receptor scavenger en células de Kupffer, mientras que los neutros son más inertes [38]. La fagocitosis ocurre rápido, pero el proceso intracelular es lento (horas a meses), resultando en retención prolongada en SRE [37, 38]. Esta retención puede ayudar a dirigir el SRE pero obstaculiza la distribución sistémica. Se han desarrollado varias estrategias: la morfología de filomicela limita la accesibilidad de sitios de unión entre liposomas y receptores; los liposomas blandos son menos preferidos por macrófagos; la estrategia de sigilo por PEGilación y modificación CD47 puede pasivar los liposomas [40]. La saturación de macrófagos (bloqueo SRE) con liposomas extra es alternativa para extender la circulación de liposomas cargados [41]. De forma más agresiva, puede realizarse depleción transitoria de macrófagos con clodronato.

Tras escapar de la eliminación por macrófagos, los liposomas muestran buena biocompatibilidad y biodistribución. En tejidos con alta vascularización, profusa perfusión sanguínea y poros vasculares grandes, los liposomas tienden a entrar. Los tejidos tumorales exhiben todas estas propiedades. Con formación vascular aberrante y drenaje linfático, los liposomas entran fácilmente y permanecen más tiempo en tumores, fenómeno llamado permeabilidad y retención mejorada (PRE) [42, 43]. Además, liposomas de mayor tamaño y carga positiva pueden superar la alta presión intersticial en el centro del tumor y penetrarlo completamente [42]. Aparte de la dirección pasiva por transporte sanguíneo y ventajas estructurales, la dirección activa por modificación superficial se usa ampliamente para optimizar selectividad, como ligandos del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) y del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) para tumores, y ligandos de transferrina y esfingomielina para penetración de BHE [42, 44, 45].

Liposoma Multivesicular

Diferentes empaquetamientos de vesículas lipídicas también ayudan a prolongar la liberación. Habitualmente, los liposomas son concéntricos: las membranas lipídicas se empaquetan de forma multilamelar o unilamelar (Fig. 4b, c) [16]. Por tanto, el colapso de la membrana interna conduce a acumulación de fármaco y liberación rápida tras la ruptura de la capa externa [46], impidiendo la liberación sostenida. Los liposomas multivesiculares son no concéntricos: las vesículas se empaquetan estrechamente desde el exterior (Fig. 4d). La doble emulsión, o tecnología DepoFoam, se usa en su producción (Fig. 4e). En la estructura multivesicular, debe elegirse al menos un lípido neutro (triglicérido) y uno anfipático (fosfolípido). El porcentaje de triglicérido se relaciona con la eficiencia de carga en un rango determinado [46, 47]. Se logra liberación más larga mediante degradación gradual de las vesículas más externas. La estructura multivesicular permanece durante la reorganización de vesículas internas, aisladas por las externas del entorno para evitar liberación explosiva [46, 48]. Los liposomas multivesiculares muestran gran dominio en duración de liberación: pueden liberar fármaco durante varios días o semanas vía no vascular, frente a horas o días de liposomas unilamelares y multilamelares por vía intravascular [46, 49].

Ventaja Adicional

Comparados con otros portadores encapsulantes, los liposomas pueden poseer ventajas adicionales al administrar AL. La terapia de emulsión lipídica ha demostrado eficacia en el manejo de la toxicidad sistémica de AL y se ha incluido en guías de reanimación por toxicidad de AL [50]. Los mecanismos potenciales incluyen: liberación de AL de canales Na_v en miocitos, partición y redistribución de AL a almacenamiento (ácidos grasos), desintoxicación (hígado) y órganos de excreción (riñón), aporte energético extra y aumento de canales de Ca para fortalecer el gasto cardíaco [51, 52]. Aunque se asume que los liposomas liberan bupivacaína por erosión y degradación, ocurre difusión simultánea a través de la membrana lipídica manteniendo la integridad del liposoma [16, 53, 54]. Un estudio halló que gran fracción de liposomas retiene su estructura multivesicular incluso tras liberación casi completa in vitro, sugiriendo que la difusión puede dominar [46, 55]. Además, la formación de poros inducida por ultrasonido ayuda a mantener tamaño y estructura de liposomas [56]. Por tanto, puede asumirse que la bupivacaína posiblemente muestra toxicidad disminuida en forma liposomal con la protección de los lípidos. Se necesitan más investigaciones y diseño de fabricación para confirmar y maximizar este beneficio.

Los liposomas se han usado en administración de fármacos dirigida al cerebro por su buena biocompatibilidad y lipofilicidad [57, 58]. Existen varios mecanismos de penetración de la BHE. La transcitosis mediada por receptor o absorción es la vía principal [45]. La absorción depende largely de la atracción electrostática entre liposomas y membrana celular cargada negativamente [45]. Cuando los liposomas son lo bastante pequeños, como los unilamelares que contienen fármacos lipofílicos, puede ocurrir difusión pasiva. También se diseñan modificaciones para fortalecer la unión ligando-receptor y facilitar la administración cerebral [57]. Por tanto, diseños inversos —carga neta negativa y ausencia de ligando específico para BHE— pueden ayudar a prevenir la penetración cerebral y mejorar la seguridad.

EXPAREL: Primer AL Liposomal Aprobado

EXPAREL (Pacira Pharmaceuticals, Parsippany, Nueva Jersey, EE. UU.) es el único AL liposomal de liberación prolongada aprobado por la FDA. La suspensión liposomal se produce con tecnología DepoFoam usando tricaprilina (lípido neutro) y lípidos anfipáticos: 1,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfo-rac-(1-glicerol), 1,2-dierucoilfosfatidilcolina y colesterol [47, 49]. Está autorizado en situaciones clínicas limitadas: infiltración de herida (aprobado 2011) y bloqueo del plexo braquial interescalénico (2018). Logra liberación prolongada y eficacia analgésica hasta 72 h [5].

Comparado con regímenes analgésicos convencionales —inyección de AL libre, bomba de dolor, analgesia epidural y analgesia controlada por el paciente (PCA)—, EXPAREL ha demostrado potencia analgésica no inferior usado por infiltración de herida. Además de indicaciones aprobadas, EXPAREL ha mostrado papel prometedor en otras vías: bloqueo intercostal, bloqueo del plano transverso del abdomen (TAP) y bloqueo del ganglio satélite (Tabla 2). Sin embargo, hay estudios con resultados negativos sobre la potencia analgésica de EXPAREL en infiltración de herida. Estos difieren en cirugías de distinta intensidad de dolor y en los puntos temporales de evaluación, relativamente tempranos (ej. 12 h). Las cirugías ortopédicas suelen causar dolor severo, por lo que una sola infiltración con EXPAREL puede ser insuficiente. Comparado con bupivacaína simple, EXPAREL puede no liberar bupivacaína adecuada inicialmente y no puede coadministrarse con AL libres adicionales para mejorar la analgesia (Tabla 3). Por tanto, el efecto analgésico de EXPAREL puede depender del tipo de cirugía, intensidad del dolor y inicio analgésico esperado.

A pesar de la controversia en analgesia, la vía de administración de EXPAREL es más simple y segura comparada con inserción de catéter, bloqueo nervioso y analgesia epidural [62, 75, 76]. En modelos animales, EXPAREL no induce neurotoxicidad (reducción de concentración neuronal o desmielinización) tras inyección peri/intraneural o subaracnoidea [77-79]. Pero la inflamación regional inducida por EXPAREL alrededor del sitio de inyección es mayor que con bupivacaína HCl convencional, aunque similar a suero salino [78]. En general, EXPAREL muestra toxicidad similar a bupivacaína libre [80-83]. El coste médico con EXPAREL disminuye frente a analgesia epidural [63, 84] y bomba continua [60], pero es mayor que inyección de AL simples [85-88]. Por tanto, el uso de EXPAREL requiere consideraciones integrales: distintos requerimientos analgésicos según cirugía y coste-efectividad.

Consideraciones Importantes

EXPAREL tiene una restricción obvia por la fluidez y reorganización de capas lipídicas. La liberación rápida de bupivacaína con uso adicional de AL libres, especialmente dentro de 20 min, ocurre por desplazamiento de bupivacaína en liposomas [89]. En tal caso, la incidencia de toxicidad sistémica por anestesia local (LAST) aumenta dramáticamente. La lidocaína muestra especial afinidad por DepoFoam, induciendo mayor exposición sistémica de ambas al coadministrarse con EXPAREL dentro de 20 min. El riesgo de liberación explosiva no solo es por desplazamiento, sino también por efectos vasculares de AL y vasoconstrictores, y efectos de dilución/mezcla. Por tanto, un intervalo superior a 20 min asegura nivel seguro tanto de EXPAREL como de AL libres [90]. Para bupivacaína HCl, se permite mezcla con EXPAREL en ratio menor a 1:2 para asegurar liberación segura y sostenida [5, 49]. Como la analgesia es cooperación multidisciplinar, debe prestarse atención cuidadosa al administrar EXPAREL. Además, todos los productos liposomales tienen problema de almacenamiento: «inestables en estantería». Los lípidos se degradan en metabolitos dañinos tras almacenamiento prolongado. Lisolípidos excesivos y otros residuos lipídicos se unen a glóbulos rojos causando hemólisis mortal. El recubrimiento con quitosano o alginato puede superar esto estabilizando el liposoma y extendiendo la conservación hasta 2 años [24, 36].

Más Inspiraciones

También se hacen esfuerzos desde otros ángulos para mejorar la eficacia analgésica de bupivacaína liposomal. Christopher Weldon et al. aumentaron la interacción célula-bupivacaína liposomal reduciendo el tamaño de partícula diez veces, prolongando la retención regional y logrando anestesia más larga con seguridad similar a bupivacaína liposomal regular en bloqueo de Bier [91]. Changyou Zhan y colegas combinaron nanobarras de oro y liposomas para lograr anestesia fotoactivada. Este sistema fotorreactivo minimiza la dosis única de luz infrarroja cercana y exhibe seguridad satisfactoria. Lo más importante: logra anestesia regional a demanda y repetida, haciendo el manejo del dolor más individualizado y preciso [92]. Alternativamente, fortalecer la interacción AL-lípidos con evidencia de que los AL tienen distinta afinidad con distintos lípidos [93], y encapsular liposomas con alginato para potenciar la reacción antiinflamatoria de células estromales mesenquimales [94], pueden mejorar aún más la liberación controlada y satisfacer distintas demandas clínicas.

Formulación Polimérica de AL de Liberación Prolongada

Conocimientos Básicos sobre SAF Poliméricos

Los polímeros son macromoléculas de miles de unidades repetidas (monómeros). A diferencia de los liposomas —donde fuerzas de Van der Waals e hidrógeno son clave—, los polímeros se forman por enlaces covalentes, lo que brinda mejor estabilidad no solo en estantería, sino también al coadministrarse con AL libres. Gran grupo de polímeros biocompatibles y biodegradables se usan en fabricación de materiales de liberación prolongada, tanto naturales como sintéticos. Considerando las distintas propiedades químicas de AL amida y éster, pueden usarse métodos de carga correspondientes para optimizar la eficiencia (interacción electrostática, conjugación covalente y encapsulación) [8]. Además, morfologías flexibles —nanopartícula, nanocápsula, nanogel, nanofilm, nanofibra— amplían la aplicación de SAF poliméricos en práctica cuando se necesita inyección, apósito o film [7, 8]. Asimismo, modificaciones estructurales otorgan a SAF poliméricos perfiles de liberación ajustables: días para dolor perioperatorio, semanas para dolor crónico, y coadministración con un segundo fármaco para potenciar la eficacia de AL [7].

Entre los polímeros sintéticos más usados están los poliésteres: poli(l-lactida), poli(ácido glicólico), poli(láctico-co-glicólico) y poli(ε-caprolactona) [95]. Sus metabolitos suelen ser moléculas pequeñas (dióxido de carbono y agua), reciclables o excretables con seguridad [96]. Por otro lado, las técnicas de producción han evolucionado mucho: de tradicionales (doble/simple emulsión, precipitación, secado por pulverización) a plataforma microfluídica, extrusión y replicación de partículas en molde no mojable (PRINT) (Fig. 5a-g). Técnicas novedosas como electrohilado también se desarrollan para permitir flexibilidad en formulación y administración (Fig. 5h) [95, 96].

Técnicas clásicas de polimerosomas. a Emulsión simple. b Doble emulsión. c Nanoprecipitación. d Secado por pulverización. e Microfluídica. f Extrusión-emulsificación. g Replicación de partículas en molde no mojable (PRINT). h Electrohilado.

Existe otro método de producción, autoensamblaje, poco usado en administración de fármacos pero que puede iluminar el futuro de los SAF. El autoensamblaje difiere por ensamblaje espontáneo en micelas de copolímeros anfifílicos polímero-fármaco en medio acuoso. Exhibe simplicidad, alta eficiencia y buena dispersibilidad acuosa [97, 98]. Los copolímeros pueden formarse mediante diversas reacciones: reacción multicomponente one-pot (reacción de Mannich entre amida secundaria e hidrógeno activo unidos por formaldehído) [97, 99], reacción supramolecular (interacción huésped-huésped, como ciclodextrina y adamantano) [100, 101], esterificación y reacción de apertura de anillo [102-104], reacción click tio-yno [105], y post-modificación de copolímeros [106]. Aunque esta técnica se usa principalmente en partículas poliméricas fluorescentes para proteger del quenching de fluorescencia y lograr emisión inducida por agregación, las diversas reacciones e interacciones hacen posible que distintos fármacos hidrofóbicos encuentren polímeros responsivos (especialmente orgánicos) para autoensamblarse en micelas [107, 108]. Por ejemplo, la amida secundaria en AL amida puede usarse como grupo activo reaccionando con polímeros por reacción de Mannich. Alternativamente, los fármacos pueden absorberse en copolímeros para lograr imagen y tratamiento simultáneos [101]. Al encapsularse fármacos hidrofóbicos en el núcleo de micelas, se proporciona ambiente interno adecuado para la eficacia del fármaco, como ambiente alcalino para AL. Además, el gran comportamiento de captación celular puede potenciar fármacos que actúan sobre dominios intracelulares como los AL [97, 100, 105]. Las reacciones suelen ser sin catalizador/simples (microondas, ultrasonido) [109, 110], económicas en disolventes, con condiciones experimentales suaves y ahorro de tiempo, lo que potencia su producción en masa futura [97, 105].

Los SAF poliméricos liberan principios activos por varias vías. Al entrar agua en los polímeros inicialmente, la convección crea fuerza osmótica bombeando fármacos fuera. Sin embargo, la difusión por poros formados en medio acuoso es la vía principal. Ayuda a fármacos hidrofílicos, como AL ionizados, a escapar. Contrariamente, fármacos hidrofóbicos difunden directamente. En la etapa final del típico perfil de liberación trifásico, la erosión del polímero domina [111, 112].

Como los liposomas, los polimerosomas enfrentan el reto de eliminación por SRE. Modificación de morfología, estrategia de sigilo, bloqueo SRE y depleción de macrófagos pueden aplicarse igual [40, 113-115]. Además, el efecto PRE facilita dirección a tumores mientras modificaciones superficiales auxiliares ayudan a especificidad tisular [43, 116]. Los polimerosomas no inducen inflamación sistémica significativa, mientras algunos polímeros naturales (hialuronano, laminina) y sintéticos (poli(láctico-co-glicólico) cargado negativamente, poliuretano) reducen la reacción inflamatoria sistémica [117-119]. Además, N-(2-hidroxipropil)metacrilamida y poliestireno reducen neurotoxicidad [120, 121].

Diversa Morfología y Aplicaciones

La partícula es forma común de SAF poliméricos. Las partículas poliméricas se dividen en nanoesfera y nanocápsula. La nanoesfera es sistema de dispersión uniforme; la nanocápsula incrusta fármaco en cavidad polimérica [95]. Los primeros estudios construyeron nanopartículas con baja eficiencia de encapsulación (<60%) y duración de liberación (<30 h) [122, 123]. Con refinamientos tecnológicos, la eficiencia de encapsulación alcanza casi 90% [124-126], con máximo 93,3% [127]. La liberación in vitro alcanza 35 días [128]. Otra forma disponible es nanofibra, producida por electrohilado. Esta técnica se aplica ampliamente en administración de fármacos, pero uso limitado en AL. Un solo estudio usó electrohilado para fabricar sutura cargada con bupivacaína, logrando liberación prolongada (>12 días) y analgesia significativa del día 1 al 9 en modelo de herida cutánea en rata [129]. Mayormente en polimerosomas, los fármacos se atrapan físicamente; en conjugados polímero-fármaco, el fármaco se une covalentemente al polímero para aumentar capacidad de carga y prolongar liberación [130]. Aparte de formas sólidas, formas amorfas como geles muestran más versatilidad y maleabilidad. Se observó liberación de 60 días en trabajo de Daryl Sivakumaran et al. (Tabla 4) [134]. Liberación explosiva inicial >60% de AL se observó en trabajo de Haibo Qu et al. (Tabla 4) [135].

Para hacer la liberación inteligente, se usan materiales responsivos donde se necesitan cambios estructurales, transiciones de fase volumen-fase o transiciones sol-gel [137]. La reacción inflamatoria es proceso mayor e inicial tras trauma, acompañada de cambios de pH y temperatura. Así, pH y temperatura son estímulos comunes en administración de AL. En trabajo de Todd Hoare et al., la agregación térmica ayuda a controlar la acumulación regional de nanogel termorresponsivo. Sin embargo, precipitados mayores tras agregación indujeron inflamación local más severa (Tabla 5) [139]. Teresa Alejo et al. usaron pulso térmico secuencial para desencadenar colapso de nanopartícula, acelerando liberación profunda de forma espaciotemporal (Tabla 5) [138]. Un polímero pH-responsivo (metacrilicoácido-etil acrilato) fue usado por Jeremy P.K. Tan para lograr liberación disminuida de cloruro de procaína con disminución de pH (Tabla 5) [140].

A pesar de ventajas de responsividad a estímulos, polímeros pH y temperatura-responsivos no actúan con precisión suficiente para localizar agentes terapéuticos. Además, ambiente ácido y alta temperatura pueden causar daño. Por tanto, se buscan estímulos que modulen agentes terapéuticos con precisión sin daño. Aunque no hay aplicación aún en administración de AL, nanopartículas responsivas a ultrasonido con propiedad inocua han mostrado localización precisa en dirección a tumores e imagen [141, 142]. Sin embargo, la señal ultrasónica puede verse influida por atenuación del aire y estructura ósea. Nanopartículas magneto-responsivas exhiben aplicación más amplia, como en sistema respiratorio (lleno de aire) y SNC (cubierto por cráneo) [143]. Además, pueden ayudar a localizar activos espaciotemporalmente sin restricción por profundidad tisular [143]. Generalmente hay tres mecanismos subyacentes a respuesta magnética: deformación magnética, guía magnética e hipertermia inducida magnéticamente [144, 145]. Ferrogel basado en alginato sufre formación de poros con estimulación magnética [146]. En contraste, nanopartícula basada en quitosano forma poros con calor producido por campo magnético [147, 148]. Para disminuir daño térmico a tejidos circundantes, Wei Chen et al. produjeron estructura núcleo-cáscara para incrustar núcleo productor de calor y prevenir daño térmico [143]. La función de guía ayuda a la nanopartícula a migrar larga distancia y penetrar barreras biológicas [149]. La combinación de mecanismos mencionados puede crear resultados sinérgicos [150].

Los portadores poliméricos otorgan liberación prolongada a AL, pero existe liberación explosiva inesperada. La degradación a largo plazo puede inducir respuesta a cuerpo extraño. La versatilidad de materiales y técnicas maduras son ventajas. Metabolitos ácidos, sin embargo, pueden obstaculizar el efecto de AL. Aunque polímeros responsivos hacen la administración más inteligente, no resuelven completamente los problemas anteriores. Por tanto, se necesitan mejoras adicionales.

Portadores Híbridos Lipido-Poliméricos de Anestésico Local

Los nanoportadores liposomales y poliméricos tienen inconvenientes: baja solubilidad, poca estabilidad, fuga y difusión no deseadas de fármaco [151-153]. Los liposomas convencionales son eliminados fácilmente por degradación enzimática y fagocitosis macrofágica. Por tanto, modificaciones superficiales con capas inertes e hidrofílicas —PEG, gangliósido GM1, fosfatidilinositol— se usan para proteger contra degradación enzimática y macrófagos. Además, la PEGilación aumenta la carga negativa del liposoma y refuerza su atracción a activos catiónicos. En trabajo de Brett A. Howell et al., se observó mayor concentración y liberación más lenta de bupivacaína en suero humano con liposomas PEGilados vs convencionales [154]. Alternativamente, la cavidad apolar de compuestos biológicamente activos formada por ciclodextrinas (péptido polimérico), conocida como inclusión, en liposomas multivesiculares ayuda a lograr liberación más larga. Inspirados por diversos intentos pioneros para superar inconvenientes de liposomas y nanopartículas poliméricas, las nanopartículas híbridas lipido-poliméricas llegan a la escena de liberación controlada [151, 155].

Existen tres sistemas de nanopartículas híbridas: núcleo lipídico-cáscara polimérica, núcleo polimérico-cáscara lipídica y matriz polímero-lípido. El sistema núcleo lipídico-cáscara polimérica, usando capa polimérica, mejora la estabilidad del liposoma y retrasa la eliminación, manteniendo biocompatibilidad óptima del núcleo lipídico. Las propiedades anfifílicas de algunos polímeros reducen la tensión superficial de nanopartículas y disminuyen el tamaño para mejor biocompatibilidad. Además, polímeros responsivos permiten a liposomas comportamiento más flexible en diversos entornos físicos [152, 156]. El poli(ácido acrílico) (Col-PAA) es polímero pH-sensible que tiende a formar estructura globular desde bobina aleatoria a pH bajo. En liposoma recubierto con poli(ácido acrílico) (Col-PAA), la capa polimérica se contrae al bajar pH ambiental, comprimiendo el liposoma núcleo para liberar significativamente al colapsar [152]. Marina Sokolsky-Papkov y colegas usaron polímero híbrido (ácido DL-láctico y aceite de ricino) para formular nanopartículas cargadas con bupivacaína. Este poli(éster graso) logró liberación in vitro relativamente larga (>1 semana) y bloqueo sensitivo (>72 h) comparado con investigaciones previas [157]. Investigación adicional confirmó su perfil de liberación y extendió su eficacia analgésica en dolor térmico, mecánico y prueba de rearing [158]. Otro estudio exploró la diferencia entre núcleo oleoso en estabilidad, perfil de liberación y propiedad analgésica, hallando mayor eficiencia de encapsulación vs SAF poliméricos [159].

El sistema núcleo polimérico-cáscara lipídica se usa comúnmente en administración intravenosa de fármacos, especialmente anticancerígenos [151, 155]. Ambos componentes inhiben la infiltración de agua y ralentizan la hidrólisis, previniendo difusión y fuga explosiva de fármaco. La cáscara lipídica mejora la biocompatibilidad de la nanopartícula por similitud a membrana celular [160]; prometedor para coadministración simultánea de múltiples fármacos [151, 152, 160]. Por otro lado, el núcleo polimérico facilita estabilidad mecánica, control de forma y distribución de tamaño. Además, puede aumentar la eficiencia de encapsulación. En trabajo de Jianguo Wang et al., la nanopartícula mostró velocidad de liberación más lenta, diámetro menor y mayor carga de fármaco vs liposomas tradicionales [161]. El trabajo de Pengju Ma et al. mostró que nanopartícula híbrida de bupivacaína tenía mejor estabilidad, eficacia analgésica y citotoxicidad [162].

El tercer sistema es matriz polímero-lípido, subdividible en liposomas polimerizados y tipo nano-en-micro. Como sugieren nombres, el liposoma polimerizado es liposoma unido covalentemente que demuestra mejor estabilidad y liberación modulada como se mencionó con conocimientos básicos de SAF poliméricos [154], mientras el sistema nano-en-micro agrupa nanopartículas en matriz para lograr liberación controlada como mostró Khanal Manakamana et al. [163]. Además, nanopartícula híbrida se usó en vía transdérmica mostrando mejor permeación cutánea que bupivacaína libre en tres estudios de Yaocun Yue y Aimei Li et al., expandiendo su aplicación clínica en analgesia [161, 164, 165].

Perspectivas Futuras

Los sistemas nanoestructurados se han usado en liberación prolongada para administración de fármacos durante décadas. Se han visto avances tremendos en liberación controlada de AL para lograr mayor duración analgésica y mejor perfil de seguridad, culminando en la aprobación exitosa de EXPAREL. Al mismo tiempo, diversas modificaciones y combinaciones de sistemas nanoestructurados han ampliado el horizonte de los AL. Con la guía de estímulos físicos o químicos, dirigir AL para tratar fuentes específicas de dolor puede no ser proceso difícil. Además, con ayuda de estímulos externos e internos, podríamos modular el perfil de liberación de AL incluso tras administración. Las propiedades fisicoquímicas de los principios activos, no solo de los portadores, también se consideran para formular sistemas nuevos y flexibles. En el futuro, podríamos ver AL de liberación prolongada diseñados con precisión para satisfacer distintas demandas de intensidad analgésica, duración y blancos en cirugías distintas, haciendo la analgesia más individualizada.

Conclusiones

Los AL son componentes clave en analgesia multimodal. La corta duración y efectos adversos limitan su aplicación, impulsando la aparición de AL de liberación prolongada. Los SAF nanoestructurados muestran mejor biocompatibilidad y biodegradación vs microestructurados por tamaño similar al entorno fisiológico. Entre diversos nanoportadores, los liposomas logran el primer éxito en AL de duración superlarga, liberando bupivacaína 72 h in vivo. Los liposomas también potencian la seguridad de AL con protección de emulsión. La inestabilidad del liposoma, sin embargo, obstaculiza su almacenamiento y coadministración con AL libres adicionales. Comparado con liposoma, el polimerosoma tiene perfil más ventajoso con mejor estabilidad y liberación prolongada. Además, la técnica de electrohilado y la propiedad responsiva a estímulos otorgan a polimerosomas más flexibilidad en morfología y comportamiento de liberación. Además de optimizar materiales y procesos de fabricación, la combinación de nanoportadores es vía alternativa para mejorar inconvenientes y potenciar fortalezas. Aquí entran los nanoportadores híbridos: no solo mejoran el perfil de liberación sino que amplían vías de administración, como la transdérmica. Con la versatilidad siempre emergente de nanoportadores, la liberación prolongada puede volverse más específica y controlable en el futuro para satisfacer diversas demandas analgésicas.

Disponibilidad de Datos y Materiales

No aplicable.

Abreviaturas

BHE:

Barrera hematoencefálica

SNC:

Sistema nervioso central

SAF:

Sistemas de administración de fármacos

DPPA:

1,2-Dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfato

DSPG:

1,2-Distearoil-sn-glicero-3-fosfo-(1'-rac-glicerol)

EGFR:

Receptor del factor de crecimiento epidérmico

PRE:

Permeabilidad y retención mejorada

FDA:

Administración de Alimentos y Medicamentos (EE. UU.)

AL:

Anestésicos locales

LAST:

Toxicidad sistémica por anestesia local

PCA:

Analgesia controlada por el paciente

PEG:

Polietilenglicol

PRINT:

Replicación de partículas en molde no mojable

SRE:

Sistema reticuloendotelial

TAP:

Plano transverso del abdomen

VEGF:

Factor de crecimiento endotelial vascular