Avances de los anestésicos locales nanoestructurados de liberación prolongada

Formulación liposomal de LA de liberación prolongada

Ideas generales sobre los liposomas

El liposoma es una vesícula lipídica de escala nanométrica, que se basa en fosfolípidos [10]. Las técnicas liposomales se han utilizado durante mucho tiempo en la administración de fármacos para el tratamiento de enfermedades tales como cáncer, infecciones y enfermedades oculares. El lípido tiene una cabeza hidrófila y una cola hidrófoba que están unidas por un enlace éster o éter [24]. Los liposomas se producen por agregación de unidades lipídicas en forma de bicapa, creando una vaina y un núcleo acuosos con cabezas hidrófilas, que protegen las colas hidrófobas dentro de las capas. Desde una simple sonicación hasta una técnica de espionaje en seco más sofisticada, se han desarrollado cada vez más enfoques innovadores basados ​​en diversas combinaciones de sonicación, emulsión, pulverización en seco y enfoque de flujo para producir liposomas con propiedades mejoradas (Fig. 2) [24,25, 26,27,28]. La hidratación con película fina es una de las técnicas de producción más comúnmente utilizadas, mientras que la técnica de microfluidos promete ampliarse [29]. Los fármacos se pueden atrapar de diferentes maneras, incluida la carga pasiva, la carga activa, la carga antes del uso del paciente y la doble emulsión (Fig. 3). Finalmente, los fármacos se transportan en el núcleo acuoso o entre las capas de lípidos, dependiendo de la hidrofilicidad de los fármacos (Fig. 4a). Esta generosa compatibilidad permite que los liposomas sean competentes en la administración de varios fármacos [24].

Técnicas clásicas de producción de liposomas. un Técnicas básicas de producción de liposomas. b Demostraciones del flujo de trabajo de producción

Varias vías de carga de fármacos

Características estructurales de diferentes liposomas. un Distribución de fármacos en liposomas. b Liposoma unilamelar. c Liposoma multilaminar. d Liposoma multivelesicular. e Demostración de la técnica DepoFoam

Se deben considerar varios factores al construir un sistema de liberación controlada estable y eficaz. La composición de lípidos es el factor básico y fundamental para diseñar liposomas. En primer lugar, debe garantizarse un sistema de suspensión estable, lo que significa que no se produce agregación ni fusión. La composición es el primer atributo. La carga superficial y la fuerza electrostática pueden ayudar a los liposomas a repeler entre sí para evitar la agregación [30]. Sin embargo, el entorno de suspensión puede neutralizar la carga superficial para inducir la agregación. El 1,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfato (DPPA) y el 1,2-diestearoil-sn-glicero-3-fosfo- (1'-rac-glicerol) (DSPG) son dos lípidos cargados negativamente que pertenecen a las fosfatidilserinas , que tienden a agregarse cuando se encuentran con cationes de calcio y magnesio [31]. Por lo tanto, los liposomas que contienen una mayor proporción de lípidos cargados negativamente tienen una mayor tendencia a agregarse tras la adición de cationes divalentes, lo que puede ayudar a determinar la proporción de lípidos y la concentración de cationes en la suspensión liposomal. Con determinados componentes, el tamaño de las partículas es otro atributo de la agregación. Es más probable que las partículas más grandes se agreguen a pesar de la carga neta [30]. Además de los componentes iónicos, otro factor ambiental es la temperatura. Las bajas temperaturas acercarán los liposomas, lo que inducirá la agregación. Se recomienda una temperatura ligeramente superior a la temperatura de transición para el almacenamiento [30, 32]. Otra estrategia para evitar la agregación es proteger a los liposomas de interactuar entre sí al recubrirlos con polietilenglicol (PEG). Esta molécula hidrófila puede funcionar como una vaina, no solo para prevenir la agregación sino también para ampliar las opciones de modificación de la superficie [33]. Sobre la base de esta idea, se han realizado mejoras para optimizar la protección, como la adición de insulina y dextrano, y bolaamphiphile PEGilado [34, 35]. La fusión necesita más fuerza de atracción, lo que es menos común en comparación con la agregación porque la fuerza de repulsión de hidratación existe cuando la fuerza electrostática está ausente [31]. Y esta forma de fuerza repulsiva se puede fortalecer aumentando la proporción de fosfatidilcolina [30, 31].

En cuanto a la liberación controlada, la proporción reducida de colas de lípidos insaturados, más lípidos de cadena larga y conectores de éter pueden promover la estabilidad de los liposomas y ralentizar la liberación. Insertar colesterol y decorar con moléculas como PEG también puede estabilizar liposomas que pueden clasificarse como híbridos como se describe más adelante en la revisión. Estas modificaciones disminuyen la fluidez y la biodegradación de los liposomas. La carga superficial y el tamaño de las partículas son otras dos consideraciones. Los liposomas de carga neutra y de menor tamaño se eliminan más lentamente [24, 36]. El coeficiente de partición octanol / tampón es una característica de los activos que indica la distribución de los fármacos cuando los liposomas entran en el entorno fisiológico, lo que también determina el patrón de liberación. Fármacos como la bupivacaína con alto coeficiente de reparto octanol / tampón pueden liberarse fácilmente [16, 36].

Los componentes no solo influyen en las propiedades fisicoquímicas de los liposomas, sino que también influyen en las propiedades fisiológicas, como la especificidad de los tejidos. Cuando los liposomas entran en la circulación sanguínea, la fagocitosis por macrófagos es la principal vía de eliminación. Sin embargo, los diferentes reconocimientos de los macrófagos en los sistemas reticuloendoteliales (RES) ocurren debido a diferentes procesos de opsonización, de los cuales la composición de lípidos, el tamaño de partícula y la carga superficial son determinantes vitales [37, 38]. Por ejemplo, la activación del sistema del complemento determinada principalmente por el colesterol es reconocida por las células de Kupffer alrededor del área portal en el hígado, mientras que los fosfolípidos saturados mejoran el reconocimiento por los macrófagos en el bazo y la médula ósea [39]. Las partículas de mayor diámetro (~ 100 nm) son eliminadas preferentemente por las células de Kupffer [37, 38]. Además, los liposomas cargados negativamente son reconocidos selectivamente por el receptor eliminador de las células de Kupffer, mientras que los liposomas neutros son más indolentes [38]. La fagocitosis se produce rápidamente, mientras que el proceso intracelular es lento y varía de horas a meses, lo que da como resultado una retención prolongada de RES [37, 38]. Esta retención puede ayudar a apuntar a las energías renovables al mismo tiempo que obstaculiza la distribución sistémica. Se han desarrollado varias estrategias. La morfología de filamicelle puede limitar la accesibilidad de los sitios de unión entre los liposomas y los receptores. Los macrófagos prefieren menos los liposomas blandos. La estrategia de sigilo por PEGilación y modificación de CD47 también puede pasivar los liposomas [40]. La saturación de macrófagos (bloqueo RES) por liposomas adicionales es una alternativa para extender la circulación de liposomas cargados con fármaco [41]. De una manera más agresiva, el clodronato puede realizar el agotamiento transitorio de macrófagos.

Después de escapar del aclaramiento de los macrófagos, los liposomas muestran una buena biocompatibilidad y biodistribución. Para tejidos con vasculatura alta, perfusión sanguínea profunda y poro vascular grande, los liposomas tienen una gran tendencia a entrar. Los tejidos tumorales exhiben todas las propiedades mencionadas anteriormente. Con la formación vascular aberrante y el drenaje linfático, los liposomas pueden entrar fácilmente y permanecer más tiempo en los tejidos tumorales, lo que se denomina mayor permeabilidad y retención (EPR) [42, 43]. Además, los liposomas de mayor tamaño y carga positiva pueden superar la alta presión del líquido intersticial en el centro del tumor y penetrarlo completamente [42]. Además de la orientación pasiva por transporte de sangre y las ventajas estructurales, la orientación activa por modificación de la superficie también se utiliza ampliamente para optimizar la selectividad, como el ligando del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) y el ligando del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) para la orientación tumoral, y ligando de transferrina y esfingomielina para la penetración de BBB [42, 44, 45].

Liposoma multivesicular

Los diferentes empaques de vesículas lipídicas también pueden ayudar a prolongar la liberación del fármaco. Por lo general, los liposomas son concéntricos donde las membranas lipídicas están empaquetadas en forma multilaminar o unilaminar (Fig. 4b, c) [16]. Por lo tanto, el colapso de la membrana lipídica interna dará lugar a la acumulación del fármaco y la liberación rápida tras la ruptura de la capa externa [46]. En esta circunstancia, no se puede lograr una liberación sostenida. Los liposomas multivesiculares son no concéntricos donde las vesículas están muy juntas entre sí desde el exterior (Fig. 4d). La emulsión doble, también llamada tecnología DepoFoam, se utiliza en la producción de liposomas multivesiculares (Fig. 4e). En cuanto a la estructura multivesicular, se debe elegir al menos un lípido neutro (triglicérido) y un lípido anfipático (fosfolípido). El porcentaje de triglicéridos está relacionado con la eficacia de carga del fármaco dentro de un cierto rango [46, 47]. Consigue una liberación más prolongada mediante la degradación gradual de las vesículas más externas. La estructura multivesicular permanece durante la reordenación de las vesículas internas, que es aislada por las vesículas externas del ambiente externo para evitar la liberación por explosión [46, 48]. Los liposomas multivesiculares muestran un gran dominio en la duración de la liberación, que puede liberar el fármaco durante varios días o semanas mediante administración no vascular en comparación con horas o días mediante liposomas unilamelares y multilamelares por vía intravascular [46, 49].

Ventaja adicional

En comparación con otros vehículos encapsulantes, los liposomas pueden poseer ventajas adicionales al administrar LA. Como todos saben, la terapia con emulsión de lípidos ha demostrado su eficacia para tratar la toxicidad sistémica de los AL y se ha añadido a la guía de reanimación de la toxicidad de los AL [50]. Los posibles mecanismos incluyen la liberación de AL de Na _v canales en las células miocárdicas, dividiendo y redistribuyendo los AL hacia los órganos de almacenamiento (ácidos grasos), desintoxicación (hígado) y excreción (riñón), proporcionando energía adicional y aumentando los canales de Ca para fortalecer el gasto cardíaco [51, 52]. Aunque se supone que los liposomas liberan bupivacaína a través de la erosión y degradación, se produce una difusión simultánea a través de la membrana lipídica que puede mantener la integridad de los liposomas [16, 53, 54]. Existe un hallazgo de investigación de que una gran fracción de liposomas puede retener su estructura multivesicular incluso después de que el fármaco se libera casi completamente in vitro, lo que indica que la difusión puede dominar [46, 55]. Además, la formación de poros inducida por ultrasonido puede ayudar a mantener inalterados el tamaño y la estructura de los liposomas [56]. Por lo tanto, se puede suponer que la bupivacaína posiblemente muestre una disminución de la toxicidad en forma de liposomas con la protección de los lípidos. Se necesitan más investigaciones y fabricación de diseños para confirmar y maximizar este beneficio.

Los liposomas se han utilizado en la administración de fármacos dirigida al cerebro debido a su buena biocompatibilidad y lipofilicidad [57, 58]. Hay varios mecanismos que median la penetración a través de BBB. La transcitosis mediada por el receptor o la absorción es la vía principal para cruzar la BHE [45]. La absorción está determinada en gran medida por la atracción electrostática entre los liposomas y la membrana celular cargada negativamente [45]. Cuando los liposomas son lo suficientemente pequeños, como los liposomas unilaminares que abarcan fármacos lipofílicos, puede producirse una difusión pasiva. Las modificaciones también están diseñadas para fortalecer la unión ligando-receptor para facilitar la administración de fármacos dirigida al cerebro [57]. Por lo tanto, los diseños inversos, como la carga neta negativa y la falta de ligando específico de BBB, pueden ayudar a prevenir la penetración cerebral y mejorar la seguridad.

EXPAREL-Primer Liposomal LA aprobado

EXPAREL (Pacira Pharmaceuticals, Parsippany, Nueva Jersey, EE. UU.) Es el único LA liposomal de liberación prolongada que está aprobado por la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA). La suspensión de liposomas se produce mediante tecnología DepoFoam con tricaprilina que pertenece a lípidos neutros y lípidos anfipáticos, incluidos 1,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfo-rac- (1-glicerol), 1,2-dierucoilfosfatidilcolina y colesterol [47, 49]. Está permitido legalmente en situaciones clínicas limitadas, incluida la infiltración de heridas que fue aprobada en 2011, y el bloqueo interescalénico del plexo braquial en 2018. Puede lograr una liberación prolongada y eficacia analgésica hasta 72 h [5].

En comparación con el régimen analgésico convencional, como la inyección libre de AL, la bomba para el dolor, la analgesia epidural y la analgesia controlada por el paciente (PCA), EAPAREL ha demostrado su potencia analgésica no inferior cuando se utiliza a través de la infiltración de heridas. Además de las indicaciones en la etiqueta, EXPAREL también ha mostrado un papel prometedor en otras rutas analgésicas, como el bloqueo del nervio intercostal, el bloqueo del plano transverso del abdomen (TAP) y el bloqueo del ganglio satélite (Tabla 2). Sin embargo, existen investigaciones que muestran resultados negativos sobre la potencia analgésica de EXPAREL con respecto a la infiltración de heridas. Estas investigaciones son diferentes en cirugías de distinta intensidad de dolor, también en los puntos temporales de evaluación del dolor, que son relativamente más tempranos, como las 12 h. Las cirugías ortopédicas suelen provocar un dolor intenso en el paciente, por lo que la infiltración de una sola herida con EXPAREL puede ser insuficiente para controlar el dolor. En comparación con la bupivacaína simple, EXPAREL puede no liberar la bupivacaína adecuada en el momento inicial y no puede coadministrarse con AL libres además para lograr una mejor analgesia (Tabla 3). Por lo tanto, el efecto analgésico de EXPAREL puede depender del tipo de cirugía, la intensidad del dolor y el inicio esperado del analgésico.

A pesar de la controversia en materia de analgesia, la vía de administración de EXPAREL es más sencilla y segura en comparación con la inserción de catéteres, el bloqueo nervioso y la analgesia epidural [62, 75, 76]. En modelos animales, EXPAREL no induce neurotoxicidad (reducción de la concentración neuronal o desmielinización) después de una inyección peri / intraneural o subaracnoidea [77,78,79]. Pero la inflamación regional inducida por EXPAREL alrededor del lugar de la inyección es mayor en comparación con la bupivacaína HCl convencional, pero similar con la solución salina [78]. En general, EXPAREL muestra una toxicidad similar con la bupivacaína libre [80,81,82,83]. El costo médico con EXPAREL disminuye aún más en comparación con la analgesia epidural [63, 84] y la bomba continua [60], pero el costo es mayor que la inyección simple de AL [85,86,87,88]. Por lo tanto, la utilización de EXPAREL necesita consideraciones integrales que incluyen diferentes requisitos de analgesia esperados en diferentes cirugías y rentabilidad.

Atenciones

EXPAREL tiene una obvia restricción de aplicación debido a la fluidez y reordenación de las capas lipídicas. Se producirá una liberación rápida de bupivacaína con el uso adicional de AL libres, especialmente en 20 min, debido a la sustitución de bupivacaína en los liposomas [89]. En esta circunstancia, la incidencia de toxicidad sistémica de la anestesia local (LAST) aumentará drásticamente. La lidocaína muestra especialmente una mayor afinidad por DepoFoam, lo que induce una mayor exposición sistémica tanto a la lidocaína como a la bupivacaína cuando se coadministra con EXPAREL en 20 minutos. Sin embargo, el riesgo de liberación explosiva no se debe solo al reemplazo, sino también a los efectos vasculares de los AL y los vasoconstrictores utilizados, y a los efectos de dilución / mezcla. Por tanto, un tiempo superior a 20 min asegura un nivel seguro tanto de EXPAREL como de AL libres [90]. En cuanto a la bupivacaína HCl, se permite una mezcla con EXPAREL en una proporción inferior a 1:2 para asegurar una liberación segura y sostenida [5, 49]. Dado que la analgesia es una cooperación multidisciplinaria, se debe prestar especial atención a la administración de EXPAREL. Además, todos los productos liposomales tienen un problema de almacenamiento que se describe como inestable "en el estante". Los lípidos se degradarán en metabolitos dañinos durante un largo período de almacenamiento. El exceso de lisolípidos y otros restos de lípidos se unirán a los glóbulos rojos y provocarán una hemólisis mortal. Estar recubierto con quitosano o alginato puede superar este problema estabilizando el liposoma y extendiendo la conservación hasta 2 años [24, 36].

Más inspiraciones

También se realizan esfuerzos desde otros puntos para mejorar la eficacia analgésica de la bupivacaína liposomal. Christopher Weldon y col. aumento de la interacción célula-bupivacaína liposomal al disminuir el tamaño particular a diez veces más pequeño, prolongando su retención regional, lo que logró una anestesia más prolongada y una calidad de seguridad similar en comparación con la bupivacaína liposomal regular en el bloqueo de Bier [91]. Changyou Zhan y sus colegas combinaron nanobarras de oro y liposomas para lograr una anestesia fototécnica. Este sistema fotorreactivo minimiza la dosis única requerida de luz infrarroja cercana y exhibe una seguridad satisfactoria. Más importante aún, consigue anestesia regional repetida y a demanda, lo que hará que el tratamiento del dolor sea más individualizado y preciso [92]. Alternativamente, el fortalecimiento de la interacción de los AL y los lípidos con evidencia de que los AL tienen diferente afinidad con diferentes lípidos [93], y encapsular los liposomas con alginato para mejorar la reacción antiinflamatoria de las células estromales mesenquimales [94], puede mejorar aún más la liberación controlada y cumplir con diferentes demandas clínicas.

Formulación polimérica de LA de liberación prolongada

Conocimientos básicos sobre DDS polimérico

Los polímeros son macromoléculas que constan de miles de unidades repetidas (monómeros). A diferencia de los liposomas, donde la fuerza de Van der Waals y los enlaces de hidrógeno juegan un papel importante, los polímeros están formados por enlaces covalentes, que brindan una mejor estabilidad no solo en el estante, sino también cuando se administran conjuntamente con AL libres. Se ha utilizado un gran grupo de polímeros biocompatibles y biodegradables en la fabricación de material de liberación prolongada, no solo natural sino también sintético. Teniendo en cuenta las diferentes propiedades químicas de los AL de amida y éster, se pueden utilizar métodos de carga correspondientes para optimizar la eficiencia de carga (interacción electrostática, conjugación covalente y encapsulación) [8]. Además, las morfologías flexibles como nanopartículas, nanocápsulas, nanogel, nanofilm y nanofibras amplían la aplicación de DDS polimérico en la práctica cuando se necesita inyección, vendaje o película [7, 8]. Además, las modificaciones estructurales potencian el perfil de liberación ajustable del DDS polimérico, como días para el dolor perioperatorio, semanas para el dolor crónico y administración conjunta con un segundo fármaco para mejorar la eficacia de los AL [7].

Entre los polímeros sintéticos más utilizados se encuentran los poliésteres. Esta categoría incluye poli (l-lactida), poli (ácido glicólico), poli (ácido láctico-co-glicólico) y poli (e-caprolactona) [95]. Los metabolitos suelen ser moléculas pequeñas, como el dióxido de carbono y el agua, que pueden reciclarse o excretarse de forma segura [96]. Por otro lado, las técnicas de producción han evolucionado mucho desde las tradicionales, como emulsión doble / simple, precipitación y secado por aspersión, a plataforma microfluídica, extrusión y replicación de partículas en plantilla no humectante (PRINT) (Fig. 5a-g). También se desarrollan técnicas novedosas como el electrohilado para permitir la flexibilidad en la formulación y la administración (fig. 5h) [95, 96].

Técnicas clásicas de polimerosomas. un Emulsión única. b Emulsión doble. c Nanoprecipitación. d Secado por aspersión. e Microfluidos. f Emulsificación por extrusión. g Replicación de partículas en plantilla no humectante (PRINT). h Electrospinning

Existe otro método de producción, el autoensamblaje, que no se ha utilizado ampliamente en la administración de fármacos, pero puede iluminar el camino futuro del DDS. El autoensamblaje se diferencia de otros procedimientos de producción por el ensamblaje espontáneo en micelas de copolímeros anfifílicos de polímero-agente en un ambiente acuoso. Por lo tanto, exhibe simplicidad, alta eficiencia y buena dispersabilidad en agua [97, 98]. Los copolímeros se pueden formar a través de una variedad de reacciones, como la reacción multicomponente en un solo recipiente (reacción humana entre la amida secundaria y el compuesto de hidrógeno activo que están unidos por formaldehído) [97, 99], reacción supramolecular (interacción huésped-huésped, como ciclodextrina y adamantina) [100, 101], esterificación y reacción de apertura de anillo [102,103,104], reacción de clic tiolino [105] y modificación posterior de copolímeros [106]. Aunque esta técnica se utiliza principalmente en partículas poliméricas fluorescentes recientemente para ayudar a proteger de la extinción de la fluorescencia y lograr la emisión inducida por agregación, diversas reacciones e interacciones hacen posible que diferentes fármacos hidrófobos puedan encontrar polímeros sensibles (especialmente polímeros orgánicos) para autoensamblarse en micelas [107, 108]. Por ejemplo, la amida secundaria en amida LA puede usarse como resto activo que reacciona con polímeros por reacción humana. Alternativamente, los fármacos se pueden absorber en copolímeros para lograr imágenes y tratamiento simultáneos [101]. Dado que los fármacos hidrófobos están encapsulados en el núcleo de las micelas, pueden proporcionar un entorno interno adecuado para la eficacia del fármaco, como un entorno alcalino para los AL. Mientras tanto, un gran comportamiento de captación celular puede mejorar los fármacos que se dirigen a dominios intracelulares como los LA [97, 100, 105]. Además, las reacciones suelen ser simples o sin catalizador (como microondas y ultrasonido) [109, 110], económicas en solventes, moderadas en condiciones experimentales y que ahorran tiempo, lo que permite su producción en masa en el futuro [97, 105 ].

El DDS polimérico libera agentes activos por varias vías. Cuando el agua fluye hacia los polímeros al principio, la convección crea una fuerza osmótica que bombea los fármacos. Sin embargo, la difusión a través de los poros formados en un ambiente acuoso es la forma principal. Ayuda a que los fármacos hidrófilos, como los LA ionizados, se filtren. Por el contrario, los fármacos hidrófobos pueden difundirse directamente. At the final stage of a typical tri-phase release profile, erosion of polymer dominates [111, 112].

Like liposomes, polymersomes also face the challenge of RES clearance. Morphology modification, stealth strategy, RES blockade, and macrophage depletion can be applied as well [40, 113,114,115]. Furthermore, the EPR effect facilitate tumor-target while auxiliary surface modification can help tissue specificity [43, 116]. Polymersomes do not induce significant systemic inflammation while some of natural polymers such as hyaluronan and laminin, and synthetic polymers such as negatively charged poly(lactic-co-glycolic acid) and polyurethane can reduce systemic inflammatory reaction [117,118,119]. Moreover, N -(2-hydroxypropyl) methacrylamide and polystyrene are reported to reduce neurotoxicity [120, 121].

Diverse Morphology and Applications

Particle is a common form of polymeric DDS. Polymeric particles are generally divided into two categories:nanosphere and nanocapsule. Nanosphere is an evenly disperse system, while nanocapsule is an embedding drug in polymeric cavity [95]. The earliest researches built nanoparticles with poor entrapment efficiency (< 60%) and release duration (< 30 h) [122, 123]. With finesses of technology, the drug entrapment efficiency reaches nearly 90% [124,125,126], the highest result is 93.3% [127]. In-vitro release can reach a maximal duration of 35 days [128]. There is another available form termed nanofiber, which is produced by electrospinning. Electrospinning technique has been widely applied in drug delivery, but limited usage in LAs. There is one research only using electrospinning technique to fabricate bupivacaine-loaded suture. It gained satisfactory results on extended release (over 12 days), while significant analgesia appeared from day 1 to day 9 in rat skin wound model [129]. Mostly in polymersomes, drugs are entrapped physically; in polymer-drug conjugate, drug is bonded to polymer covalently to enhance drug loading capacity and prolong release furthermore [130]. Apart from solid forms, amorphous forms such as gel show more versatility and malleability. A 60-day release was seen in the work of Daryl Sivakumaran and his colleagues (Table 4) [134]. Rapid burst release over 60% of LAs was observed in the work of Haibo Qu and his colleagues (Table 4) [135].

In order to make the release intelligent, responsive materials are used in situations where structural changes, volume-phase transitions, or sol-gel transitions are needed [137]. Inflammatory reaction is a major and initial process when trauma happens. Along with it is the changes of pH and temperature. Thus, pH and temperature are stimuli used commonly in LAs delivery. In the work of Todd Hoare and his colleagues, thermal aggregation can help control regional accumulation of thermal-responsive nanogel. However, larger precipitates after aggregation induced more severe local inflammation (Table 5) [139]. Teresa Alejo and his colleagues used sequential heat pulse to trigger the collapse of nanoparticle, fastening profound release in a spatiotemporal way (Table 5) [138]. A pH-responsive polymer (methacrylicacid–ethyl acrylate) was used by Jeremy P.K. Tan to achieve decreased release of procaine chloride with decrease of pH (Table 5) [140].

Despite the advantages of being responsive to stimuli, pH and temperature-responsive polymers do not act precisely enough to localize therapeutic agents. Moreover, acidic environment and high temperature may bring harm. Therefore, stimuli which are able to modulate therapeutic agents precisely without harm are wanted. Although there is no application so far in LAs delivery, ultrasound-responsive nanoparticles exhibiting harmless property have shown precise localization in tumor targeting and imaging [141, 142]. However, ultrasound signal can be influenced by air attenuation and bone structure. Magnetic responsive nanoparticles exhibit broader application such as in respiratory system which is filled with air and central nervous system covered with cranial bone [143]. Furthermore, magnetic responsive nanoparticles can help spatially and temporally localize actives without restriction by tissues depth [143]. Generally, there are three mechanisms underlying magnetic response, which are magnetic deformation, magnetic guidance, and magnetic-induced hyperthermia [144, 145]. Aginate-based ferrogel undergoes pore formation with magnetic stimulation [146]. In contrast, chitosan-based nanoparticle undergoes pore formation with the help of heat produced by magnetic field [147, 148]. In order to decrease thermal damage to surrounding tissues, Wei Chen and his colleagues produced a core-shell structure to embed heat-producing core and prevent thermal damage [143]. The guidance function can help the nanoparticle migrate long distance and penetrate biological barrier [149]. Combination of aforementioned mechanisms can create synergistic outcomes [150].

Polymeric carriers endow LAs extended-release, but unexpected burst release does exist. Long-term degradation may induce foreign body response. Versatility of materials and mature techniques are advantages of polymeric carriers. Acidic metabolites, however, may hamper the effect of LAs. Although responsive polymers make delivery more intelligent, they do not solve the aforementioned problems above completely. Therefore, further improvements are needed.

Lipid-Polymer Hybrid Carriers of Local Anesthetic

Liposomal and polymeric nanocarriers both have drawbacks such as low solubility, poor stability, undesired drug leakage. and diffusion [151,152,153]. Conventional liposomes are easily cleared out by enzymatic degradation and macrophage engulfing. Therefore, surface modification with inert and hydrophilic coats, such as PEG, ganglioside GM1, and phosphatidylinositol, have been used for protection against degradation by enzymes and macrophages. Furthermore, pegylation can enhance the negative charge of liposome and reinforce its attraction to cationic actives. In the work of Brett A. Howell and his colleagues, higher concentration and slower release of bupivacaine in human serum was observed in pegylated liposomes compared to conventional liposomes [154]. Alternatively, apolar cavity of biologically active compounds formed by cyclodextrins (a polymeric peptide), also known as an inclusion, in multi-vesicular liposomes can help achieve longer release. Inspired by various pioneer attempts to overcome drawbacks of liposome and polymeric nanoparticles, lipid-polymer hybrid nanoparticles come to the stage of controlled release [151, 155].

There are three systems of hybrid nanoparticles:lipid-core polymer-shell, polymer-core lipid-shell, and the polymer-lipid matrix. Lipid-core polymer-shell system using a polymeric coat improves the stability of liposome and delays clearance, while maintaining optimal biocompatibility of lipid core. The amphiphilic properties of some polymers can reduce surface tension of nanoparticles and decrease particle size to achieve better biocompatibility. Additionally, responsive polymers can enable liposomes more flexible behavior in various physical environment [152, 156]. Poly (acrylic acid) (Chol-PAA) is a pH-sensitive polymer, which tends to form globular structure from random coil in low pH. In poly (acrylic acid) (Chol-PAA)-caged liposome, the polymeric coat shrinks when environmental pH decreases, compressing core liposome to release significantly when liposome collapses [152]. Marina Sokolsky-Papkov and her colleagues used hybrid polymer (DL-lactic acid and castor oil) to formulate bupivacaine-loaded nanoparticles. This poly (fatty-ester) achieved relatively longer in-vitro release (beyond 1 week) and sensory blockade (> 72 h) compared to previous research [157]. Further research confirmed its release profile and extended its analgesic efficacy among thermal pain, mechanical pain, and rearing assessment [158]. Another research study explored the difference between oil nucleus on stability, release profile, and analgesia property, and found that a higher entrapment efficacy was observed compared to polymeric DDS [159].

Polymer-core lipid-shell system is commonly used in intravenous administration of drugs, especially anticancer drugs [151, 155]. The two components together help inhibit water infiltration and slow hydrolysis down, and as a result prevent drug diffusion and burst leakage. Lipid shell also enhances biocompatibility of nanoparticle with similarity to cell membrane [160]; this is promising in achieving simultaneous co-delivery of multiple drugs [151, 152, 160]. On the other hand, polymeric core can facilitate mechanical stability, shape control, and size distribution. Additionally, it can increase drug entrapment efficacy. In the work of Jianguo Wang and his colleagues, nanoparticle showed a slower release speed, smaller particle diameter, and higher drug loading compared to traditional liposomes [161]. The work by Pengju Ma at el. showed that hybrid bupivacaine nanoparticle had better stability, analgesic efficacy, and cytotoxicity [162].

The third system is a polymer-lipid matrix which can be subdivided into polymerized liposomes and nano-in-micro type. As their names suggest, polymerized liposome is a covalently bound liposome which demonstrates better stability and modulated release as mentioned above with basic knowledge on polymeric DDS [154], while the nano-in-micro system gathers nanoparticles into a matrix to achieve controlled release as shown in the work of Khanal Manakamana and his colleagues [163]. Moreover, hybrid nanoparticle was used in transdermal route showing better skin permeation than free bupivacaine in three studies by Yaocun Yue and Aimei Li at el., which expands its clinical application of analgesia [161, 164, 165].

Future Perspectives

Nano-structured systems have been utilized in extended-release for drug delivery over decades. Tremendous breakthroughs have been seen in controlled release of LAs to achieve longer duration of analgesic and better safety profile, bringing in the successful approval of EXPAREL. At the same time, various modifications and combinations of nano-structured systems have broaden the horizon of LAs. With the guidance of physical or chemical stimuli, targeting LAs to treat the specific sources of pain may not be a difficult process anymore. Additionally, with the help of external and internal stimulus, we may modulate the release profile of LAs even after administration. Physiochemical properties of actives, rather than carriers alone, are also taken into account to formulate new and flexible systems. In the future, we may see precisely designed extended-release LAs to meet different demands of analgesic intensity, duration, and target sites in distinct surgeries, to make analgesia more individualized.

Conclusiones

LAs are key components in multimodal analgesia. Short duration and adverse side effects limit its application, which induces the emergence of extended-release LAs. Nano-structured DDSs show better biocompatibility and biodegradation compared to micro-structured DDSs due to similar size with physiological environment. Among various nanocarriers, liposomes achieve the first success in super-long-lasting LAs, which can release bupivacaine for 72 h in vivo. Liposomes also potentiate the safety of LAs with the protection of emulsion. The instability of liposome, however, hinders its storage and co-administration profile with additional free LAs. Compared to liposome, polymersome has a more advantageous profile with better stability and prolonged release. Moreover, the electrospinning technique and the stimuli-responsive property endow polymersomes with more flexibility in morphology and release behavior. Besides the optimization of materials and manufacturing processes, combination of nanocarriers is an alternative way to improve drawbacks and boost strengths. This is where hybrid nanocarriers come to the stage:hybrids not only improve the release profile but also broaden administration routes, such as the transdermal route. With the ever-emerging versatility of nanocarriers, extended-release may become more specific and controllable in the future to satisfy various analgesic demands.

Disponibilidad de datos y materiales

Not applicable.

Abreviaturas

BBB:

Blood-brain barrier

CNS:

Central nervous system

DDSs:

Drug delivery systems

DPPA:

1,2-Dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphate

DSPG:

1,2-Distearoyl-sn-glycero-3-phospho-(1'-rac-glycerol)

EGFR:

Epidermal growth factor receptor

EPR:

Permeabilidad y retención mejoradas

FDA:

American Food and Drug Administration

LAs:

Local anesthetics

LAST:

Local anesthesia systemic toxicity

PCA:

Patient controlled analgesia

PEG:

Polietilenglicol

PRINT:

Particle replication in nonwetting template

RES:

Reticuloendothelial system

TAP:

Transversus abdominis plane

VEGF:

Vascular endothelial growth factor

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