Estado reciente de fabricación de nanomateriales y sus posibles aplicaciones en el manejo de enfermedades neurológicas

Formación de placa a partir de la proteína β-amiloide

Los ovillos neurofibrilares hiperfosforilados intracelulares y las placas amiloides (depósitos extracelulares de péptido Aβ) en el cerebro son la principal causa de EA. También se han sugerido otras razones de la progresión de la EA, a saber, la desregulación del sistema colinérgico y la deposición del péptido Aβ en el cerebro [31]. Los NFT dañan la integridad axonal y el transporte de neurotransmisores [47]. Por lo tanto, un medicamento debe formularse con caracteres significativos que puedan cruzar la BBB. La BBB protege el cerebro contra patógenos variables. Moléculas lipofílicas, O ₂ y CO ₂ , y otras moléculas con un peso molecular <600 g / mol pueden difundirse fácilmente a través de BBB. Los aminoácidos, la glucosa y la insulina ingresan al cerebro a través de una endocitosis mediada por receptores específicos [48]. Se han desarrollado muchos dispositivos mediante el uso de múltiples enfoques en el transporte de medicamentos para cruzar la BBB y llegar al tejido cerebral de los pacientes con EA. Uno de estos enfoques es la conjugación de compuestos activos con nanoportadores, a saber. micelas poliméricas, liposomas, lípidos y NP poliméricas que tienen alta asociación con BBB. Por lo tanto, la interacción del nanoportador con el sistema de transporte de nutrientes del cerebro permite que el fármaco llegue al sitio objetivo. Por ejemplo, Lockman et al. [49] han informado que el recubrimiento de NP con tiamina dirige las partículas al transportador de tiamina BBB. Por tanto, el fármaco se transporta a través de BBB [50]. Los materiales biodegradables como portadores son útiles para transportar el medicamento al lugar de uso. Se espera que estos tratamientos protejan, repare y regulen el daño en los tejidos del sistema nervioso central (SNC) [51].

El marcador ThT hidrófilo, cargado y fluorescente se ha utilizado como sonda para la detección de placas de β-amiloide de la EA [52]. Hartig y col. [53] han administrado las NP de ThT encapsuladas que contienen PBCA en el cerebro de los ratones mediante inyección intrahipocampal. En el estudio, las imágenes TEM han mostrado la presencia de NP en la microglía y las neuronas. Por lo tanto, la detección de EA se puede realizar utilizando esta técnica.

La investigación bioquímica del cerebro de pacientes con EA ha mostrado déficits neocorticales de colina acetiltransferasa [54] que es responsable de la síntesis de acetilcolina (Ach). También es útil para aprender y agudizar la memoria. Por tanto, se prevé que la generación de neuronas colinérgicas en el prosencéfalo basal y la pérdida de neurotransmisión en la corteza cerebral contribuyan al deterioro de la función cognitiva en pacientes que padecen EA. El tratamiento de ratas con escopolamina, un antagonista del receptor muscarínico de ACh, redujo los niveles de ACh con un deterioro simultáneo de la memoria espacial [55]. Sin embargo, se ha observado que las sustancias que aumentan la liberación de ACh, a saber. linopirdina, mejora la pérdida de memoria provocada por la atropina [56].

Se elaboraron NP poliméricas y se encapsularon con 125I-clioquinol radiomarcado para mejorar su transporte al cerebro y la retención de 125I-CQ en la placa amiloideβ. Se ha observado que estas NP son un vehículo adecuado para la tomografía computarizada por emisión de fotón único in vivo [22, 57]. Otro NP conocido como óxido de hierro magnético se está utilizando de manera eficiente ya que tiene una superficie más grande y efectos magnéticos con menos toxicidad. Los NP de oro se han utilizado como una herramienta valiosa en estudios cinéticos para la agregación del péptido Aβ. Además, los NP heterodiméricos se sintetizaron fusionando NP de oro que contienen un núcleo magnético de cobalto (II) y una capa de platino. Estas NP se estabilizaron recubriéndolas con ácido lipoico-PEG y mostraron resultados prometedores en la EA [58]. Además, los SLN son típicamente una matriz de núcleo lipídico esférico que puede solubilizar de manera eficiente moléculas lipofílicas. Los GC pueden cruzar la BHE y los fármacos / moléculas terapéuticas podrían administrarse eficazmente al cerebro mediante endocitosis [22, 59].

Los liposomas son otro tipo de vehículos de administración de fármacos y contienen una o más bicapas de fosfolípidos para transportar fármacos lipofílicos o hidrofílicos. Los liposomas de rivastigmina y los liposomas modificados con péptidos que penetran en las células se formularon para una mejor distribución en el cerebro y redujeron el efecto secundario dando como resultado una farmacodinámica mejorada. Los resultados mostraron que la concentración de rivastigmina a través de la BHE era mayor después de 8 h de administración en el cerebro [60]. Los sistemas de administración de fármacos basados ​​en tensioactivos proporcionaron otra opción para la administración de fármacos mediante la agregación de moléculas de tensioactivo en presencia de agua para formar estructuras basadas en la concentración de tensioactivo, la presencia de sales y la temperatura. Los ME suelen ser termodinámicamente estables. Por tanto, se pueden generar microemulsiones, nanoemulsiones y mesofases de LC liotrópicas con diversas geometrías [22].

Dos tipos de NP como el poli ( n recubierto de polisorbato 80) -butil cianoacrilato) y otro recubierto con polisorbato 80 se fabricaron utilizando polimerización en emulsión para tratar la EA [61]. Se desarrolló un NP de doble función para la administración de un fármaco basado en un polímero de poli (ácido láctico) PEGilado con dos péptidos dirigidos, TGN (un ligando compuesto por 12 aminoácidos:TGNYKALHPHNGC) y QSH (d D-péptido enantiomérico:QSHYRHISPAQVC) mediante la conjugación en la superficie de los NP y se utiliza en casos de AD [62]. Se usó TGN para dirigirse a ligandos de BBB, mientras que QSH tiene una asociación eficaz para las placas de Aβ. Estos NP se enviaron directamente a las placas Aβ mediante administración dirigida en el cerebro de ratones AD. Por lo tanto, se espera que el uso de NP pueda ser una herramienta importante para el diagnóstico y tratamiento de la EA [22].

Los estudios post mortem de tejidos cerebrales de pacientes con EA habían indicado dos tipos de lesiones, a saber, placas seniles (SP) y ovillos neurofibrilares (NFT). Se ha descubierto que los SP en el cerebro de pacientes con EA se aumentan con cobre, zinc y hierro. Se cree que los metales interactúan con metales y proteínas que pueden influir en la agregación de amiloide-β (Aβ) causando toxicidad. Varias investigaciones clínicas han revelado que el zinc, el cobre y el hierro se complementan en placas de Aβ en ratones transgénicos [63,64,65,66]. Se han detectado zinc y hierro en neuronas que contienen NFT. El hierro (III) y Cu (II) pueden quelarse con proteínas y alterar su conformación básica promoviendo la fosforilación y agregación. Los metales tienen preferencia para unirse con varios átomos en proteínas tales como N, O y S. Por tanto, los quelatos metálicos pueden usarse en el tratamiento de la EA y el exceso de metales en los SP puede eliminarse mediante coordinación con proteínas. Aβ reduce los iones de cobre (II) y hierro (III) y produce H ₂ O ₂ por transferencia doble de electrones a O ₂ [66].

Este estrés oxidativo inducido por Aβ y la toxicidad en el cultivo celular son moderadamente arbitrados por la metionina y la tirosina [67, 68]. Las reacciones mediadas por radicales libres juegan un papel importante en el envejecimiento y la fisiología de muchas enfermedades neurológicas. Los antioxidantes como los compuestos polifenólicos (resveratrol, curcumina, catequinas) resultan muy útiles en el tratamiento de la EA [69]. Estos compuestos exhiben potentes propiedades antioxidantes y antiinflamatorias (Tabla 1), y numerosas investigaciones in vitro han demostrado que los polifenoles del té verde podrían proteger a las neuronas de los daños inducidos por Aβ [70,71,72]. Los polifenoles del té verde han mostrado una influencia positiva en modelos animales de accidente cerebrovascular / isquemia cerebral, EA y EP. El té verde contiene galato de epigalocatequina (EGCG) como ingrediente activo que actúa como neuroprotector contra Aβ.

La curcumina, un componente activo que se encuentra en la cúrcuma, actúa como un potente agente antioxidante y antiinflamatorio. Cuando se administró a ratones Tg2576 de edad avanzada, se observó una reducción significativa del nivel de Aβ y de las placas [83]. También bloqueó la agregación de Aβ y la formación de fibrillas in vitro (IC ₅₀ =0,8 µM) que redujo las placas amiloides [83]. La curcumina posiblemente quela el hierro y el cobre con actividad redox [94]. Dado que su solubilidad en agua es muy baja con rápida eliminación sistémica, baja absorción y degradación a pH alcalino, es seguro incluso en dosis más altas [95, 96]. Yang y col. [96] han informado que 10 mg kg ⁻¹ de curcumina administrada por vía intravenosa a ratas produjo un nivel máximo de curcumina en suero de 0,36 ± 0,05 μg ml ⁻¹ , mientras que una dosis de curcumina oral 50 veces mayor dio solo 0.06 ± 0.01 μg ml ⁻¹ nivel sérico. Sin embargo, Ravindranath y Chandrasekhara [97] han informado que la dosis más alta no resultó en una mayor absorción. Las moléculas de fármaco que no están ionizadas a pH fisiológico son lipofílicas con baja masa molecular y pueden atravesar la BBB por difusión. Los neuropéptidos, aminoácidos y hexosas normalmente requieren un portador específico para difundirse en el cerebro [98], aunque los péptidos y las proteínas pueden cruzar la BHE mediante un sistema de transporte saturable [99].

Los nanoportadores poliméricos son candidatos prometedores porque pueden abrir las uniones estrechas (Tj) de la BHE, prolongar la liberación del fármaco y protegerlas contra la degradación enzimática [41]. Los NP hidrófilos con menos de 100 nm son portadores de fármacos muy eficaces. La biodistribución aumenta con la disminución del tamaño de las NP. La distribución del NP de oro inyectado (15, 50 y 100 nm) en ratones mostró una mayor cantidad de NP con un tamaño de partícula de 15 nm en el estómago, cerebro, corazón, pulmón, hígado, bazo, riñón y sangre. Las partículas más grandes se absorben en menor cantidad en el estómago, el páncreas, el cerebro y la sangre [100]. Varios factores son responsables del transporte rápido de fármacos / moléculas terapéuticas a través de BBB, por ejemplo, masa molecular del fármaco, carga molecular, conformación estructural, gradiente de concentración, solubilidad, polímero utilizado y afinidad del fármaco para unirse con ciertos sitios donantes / proteínas celulares [101]. La no aparición de toxicidad en la BHE tanto in vitro como in situ sugiere que las NP pueden ser transportadas a través de la barrera por endocitosis / transcitosis o incluso por difusión. Pueden ser captadas por células endoteliales cerebrales [102]. Sin embargo, es esencial examinar la toxicidad del NP antes de su uso como portador. Los NP cargados con fármaco probados para el tratamiento de la EA se resumen en la Tabla 2.

Ninguno de los fármacos no esteroides, a saber, fenserina, estatinas, tarenflurbil, tramiprosato y xaliproden, ha mostrado una eficacia satisfactoria en el tratamiento de trastornos neurológicos [124,125,126]. Sin embargo, se sabe que los niveles altos de colesterol están relacionados con un mayor riesgo de padecer EA. Se ha verificado en base a estudios en animales que la hipercolesterolemia promueve la producción y el depósito de Aβ. Actualmente, también hay dos clases de medicamentos aprobados para el tratamiento de la EA. El inhibidor de la colina esterasa (ChEI) donepezil (Aricept), galantamina (Reminyl) y rivastigmina (Exelon) se prescriben para el tratamiento de la EA leve a moderada. La N La memantina, antagonista del -metil-D-aspartato, es el único medicamento para el tratamiento de la demencia moderada a grave. El exceso de iones de hierro, zinc y cobre provoca la precipitación de Aβ que conduce al desarrollo de oligómeros Aβ tóxicos [127]. La formación de oligómeros Aβ puede evitarse fácilmente si los iones metálicos anteriores se quelan con ligandos no tóxicos como diferrioximme o D-penicilamina, dando complejos solubles que pueden eliminarse del sistema vivo. Las NP de poliestireno de 240 nm conjugadas con deferiprona administradas a neuronas corticales humanas cultivadas in vitro mostraron una citotoxicidad disminuida al prevenir la agregación de Aβ [128]. Sin embargo, la biodisponibilidad y la toxicidad limitan su aplicación en el sistema humano. Los nanoportadores facilitan esta propiedad mediante la conjugación del agente quelante con ellos.

Asimismo, se sabe que la 5-cloro-7-yodo-8-hidroxiquinolina (un derivado de quinol) tiene una alta afinidad por los iones de zinc y cobre. El tratamiento de ratones transgénicos con EA con este quinol bloqueó la agregación de Aβ [129]. La formulación de complejo soluble en baja concentración evita la interacción del metal con otras proteínas ligantes. La eficacia y biodisponibilidad del quinol puede aumentarse encapsulando con NP de PBCA recubiertas con polisorbato 80. Se informó que estas NP de quinol cruzan la BBB en ratones de tipo salvaje, lo que indica un potencial para el tratamiento de la EA [129].

También se han sugerido moléculas de origen natural en el tratamiento de la EA. Por ejemplo, la curcumina de la cúrcuma y el flavonoide de quercetina de frutas y verduras son antiinflamatorios, antioxidantes y anticancerígenos por naturaleza. Los liposomas de 170 nm preparados a partir de conjugados de curcumina-fosfolípido han demostrado tener una alta afinidad con las fibrillas de Aβ in vitro y una afinidad muy baja por los monómeros de Aβ [130]. Los liposomas funcionan como portadores para administrar moléculas terapéuticas en pacientes con EA. De manera similar, la quercetina también ha demostrado proteger las neuronas primarias del hipocampo de rata de la citotoxicidad del Aβ, la oxidación de proteínas, la peroxidación de lípidos y la apoptosis [131]. Las dosis orales de quercetina en ratones mostraron una mejora en la capacidad de aprendizaje y memoria, pero su absorción en el intestino es baja y provoca su rápida eliminación [132]. Cuando se administró quercetina encapsulada en liposomas por vía nasal, inhibió la degeneración de las neuronas del hipocampo en el modelo de rata de EA [133]. La confirmación de la proteína en la EA juega un papel importante. El péptido puede adoptar una confirmación de hoja β o una formación de espiral. Se ha observado una disminución apreciable del péptido Aβ insoluble y soluble en el cerebro de los ratones. Sin embargo, el cambio conformacional es significativo en el tratamiento de la EA. Los NP de oro se utilizan con frecuencia en el tratamiento de la EA bajo un campo electromagnético. Como se muestra en el Esquema 2 a continuación; los NP cargados con fármaco se escinden fototérmicamente y absorben la energía luminosa que se convierte en energía térmica y aumenta la temperatura del NP, lo que destruye las células diana sin dañar las células sanas normales.

Papel de las nanopartículas de oro en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer

Enfermedad de Parkinson

La EP es una enfermedad neurodegenerativa que afecta anualmente a una persona de cada 100 personas mayores de 65 años. Esta enfermedad causa graves complicaciones en los movimientos corporales del paciente al afectar las respuestas neuroinflamatorias. El uso de la nanotecnología podría ser una herramienta poderosa para aliviar la EP. Los NM diseñados pueden promover la regeneración y protección de las neuronas afectadas y también mejorar el suministro de fármacos y moléculas pequeñas a través de la BHE. Para superar los efectos secundarios de la terapia convencional para la EP, actualmente se están llevando a cabo investigaciones exhaustivas sobre el desarrollo de muchas estrategias y técnicas, como el dispositivo de andamio habilitado con nano para la simulación y optimización biométrica y la entrega directa y dirigida al cerebro. Actualmente, los péptidos y las NP de péptidos se utilizan no solo en la EP sino también en el diagnóstico y tratamiento de otras enfermedades del SNC. Pero se necesita con urgencia un mayor desarrollo con un rendimiento mejorado y eficaz para la administración de nanomedicinas en el SNC y el tejido cerebral [46]. Oro y TiO ₂ -Las matrices de nanotubos incorporadas reconocen a-syn usando sensores inmunes fotoelectroquímicos [134]. Los estudios de AFM en conjunto con la nanoneurotecnología pueden reconocer el plegamiento incorrecto de proteínas de moléculas individuales a-syn. La neuroinflamación y la neurodegeneración dentro de las neuronas se reducen eficazmente mediante el uso de NP de polietilenimina empaquetadas con catalasa. Además, las NP de polibutilcianoacrilato conjugadas con anti-α-syn ayudaron en la eliminación neuronal de a-syn [23, 135, 136].

Esclerosis lateral amiotrófica

Es una enfermedad de las neuronas motoras y causa la pérdida del control neuromuscular con desenlaces fatales [137]. La degeneración de la neurona motora se produce tanto en las neuronas inferiores como en las superiores. Las inclusiones de proteínas y la superóxido dismutasa 1 (SOD1) se detectan predominantemente tanto en neuronas como en axones. Un NP de oro recubierto de SOD combinado con agregados de SOD1 se puede utilizar como sistema de detección colorimétrico para el diagnóstico de ELA [138]. La patología neuroprotectora se puede lograr mediante el uso de nanotubos de carboxiflulereno con SOD [139]. La administración eficaz y precisa de riluzol, un inhibidor del glutamato en los sitios afectados, se puede realizar utilizando NP de carbono [140, 141].

Esclerosis múltiple

La EM es una enfermedad del SNC a menudo incapacitante. El síntoma más común es la interrupción del flujo de información al cerebro y entre el cerebro y el cuerpo. La progresión de la enfermedad y la infiltración neuronal mieloide se pueden lograr mediante el uso de un fullereno soluble en agua unificado con un N El antagonista del receptor de -metil-D-aspartato en pacientes enfermos probó NP de poli (metacrilato de metilo) y poli (caprolactona) -PEG (PCL-PEG). El efecto terapéutico del fármaco aumentó en ratones [142,143,144]. En otro estudio, los copolímeros de PEG se utilizaron para cargar las células con catalasa y finalmente se administró por vía intravenosa y se observó un aumento de la actividad terapéutica en los cerebros inflamados [145]. Additionally, the disease severity was reduced by using poly (ethyleneimine) loaded with a therapeutic DNA in mice [58, 146].

Neurological Tumors

The treatment of neurological tumors (like brain tumors) has been investigated for many years by using polymeric NPs [147]. For the treatment of most of the tumor, a passive targeting technology using smaller than 100-nm NPs has been used with enhanced permeability, penetration, and retention effect which resulted into better gathering of NPs around the tumor region [143, 144]. The risk of elimination of NP, targeting brain tumor from the blood, can be overcome by engineering the better surface with receptors like folate which facilitate the NP accumulation at their site of action [142, 143]. Cabral and Kataoka [144] have suggested that the use of polymeric NPs for brain tumor study has reached an advanced stage of pre-clinical phase. The BBB was disrupted in many brain tumors except micrometastases or infiltrative gliomas [148]. Paclitaxel-loaded PEGylated PLGA-based NP was designed to target brain gliomas, and it was observed that the life span of mice increased twofolds [58, 145].

Ischemic Stroke

Currently, at global level, ischemic stroke is considered as a third root cause of death. It produces structural brain damage. The targeted and effective delivery of drugs and therapeutic compounds in the brain can be achieved by using stereotactic surgery [146]. Ischemic stroke treatment using nanomedicine in the brain has been already demonstrated [149]. CNTs are found to be very useful in brain imaging to identify stroke location and diseased site as well as delivery of drugs/therapeutic molecules to the site of action. The drug delivery by using nanotechnology will be a valuable tool for ischemic stroke and other chronic neurological diseases. Single-walled carbon nanotubes (SWCNTs) functionalized with amine groups increased the neuron tolerance to ischemic injury [147]. Application of nanodrug delivery could be of great benefit in the future for neuroprotection success in chronic neurological diseases including ischemic stroke. Neurotherapy with the use of CNTs would be extremely useful in the treatment of various neurological pathologies including ischemic stroke. Neurotrophin plays a significant role in the development and function of neurons as well as neuroprotection in both CNS and peripheral nervous system, and their delivery into the brain can be performed by using CNTs. The neuronal injury can be protected and functional motor recovery will be enhanced by pre-treatment with amine, functionalized with SWCNTs [20, 150].

Metal Chelators and NMs/NPs Used in Neurological Disease Management

Metal Chelators

Metal chelators or multidentate organic molecules form complexes with metal and are more stable than those formed with monodentate ligands. If these complexes are soluble in aqueous medium, they can easily be removed from the biological system and prevent toxicity. There are several such molecules such as desferrioxamine, an iron chelator, but it has also been used in the depletion of zinc, copper, and aluminum [151] in AD patients. Penicillamine is specifically used for the removal of copper from the brain. Although many transition metals are essential to human subjects in trace amounts, they become toxic when they exceed the tolerance limit and are involved in neuronal damage in neurological diseases. For instance, enhanced quantity of copper (390 μM), zinc (1055 μM), and iron (940 μM) has been observed to be present in AD brain in comparison to the normal adult samples (copper 70 μM, zinc 350 μM, and iron 340 μM) [63, 152, 153].

Nanomaterials

Currently, NMs are being frequently used in tissue engineering and targeted drug delivery. They play a significant role to overcome major problems related to effective and targeted drug delivery into the brain for diagnosis and treatment of neurological disorders [154, 155]. BBB allows free diffusion and transport of lipophilic molecules, oxygen, and carbon dioxide, and transporters or receptor-mediated endocytosis help the entry of other compounds in the brain [48]. Thus, to overcome these barriers and improve the effective delivery of therapeutic compounds in the brain, now, multiple tactics are being used viz. nanocarriers and strong conjugation of valuable drug compounds to the vectors having active transport capacity of drugs through BBB in the brain. Several NMs are produced using nanotechnology that can deliver desirable therapeutic compounds into the brain tissues as well as near the site of drug action in other tissues [32, 50, 51, 156]. Biodegradable materials as a carrier also revealed an effective drug delivery near the site of action. Thus, these preparation and treatments are likely to protect, repair, and regulate the damage of CNS tissues [51]. In addition, many NMs and polymers are extensively being used in the drug delivery system by coating with surfactant polysorbate 80 enabling them to easily cross BBB through receptor-mediated endocytosis. These polymers are known as polylactic acid, polyglycolic acid, polylactic-co-glycolic acid, polycaprolactone, chitosan, gelatin, and polybutyl cyanoacrylate [39, 154]. These NMs have additional properties as their surface can be manipulated and or engineered with hydrophilic polyethylene glycol layer allowing to protect the drugs from enzymatic degradation and recognition by the immune system [157]. Thus, these significant features enable those compounds to be considered as promising vehicle for AD and other neurological disease diagnosis and treatment [32].

Polymeric Nanoparticles

Polymeric NPs are solid colloidal particles containing macromolecular materials to attach, adsorb, dissolve, and encapsulate the drugs or therapeutic compounds. Degradable polymeric NPs of 10–100 nm are a common type of drug delivery systems for the neurological disease treatments. These particles exist in two variable units, nanocapsules and nanospheres [58, 148, 158,159,160]. Nanocapsules are made of coreshell NPs, whereas nanospheres contain homogeneous matrices. These particles sizes facilitate fine tuning to acquire desired properties like active compound protection with easy delivery and permeability of drugs into the target cells with higher efficacy and efficiency at low cost preparation [161,162,163]. Moreover, these particles are effective due to suitable degradation rate and their capability to cross BBB and reach the CNS [154]. Coating of suitable polymer with surfactant polysorbate 80 enables them to cross the BBB by adsorption of apolipoprotein E from the blood which is taken up by the cells of BBB by endocytosis [154]. Some modification in the characteristic preparation of NP coated with polymers may occur which protects the drug against immune system/enzymatic degradation [157]. Different signaling pathways are activated when interaction of growth factors (GFs) with their receptors on cell surface occurs. All pathways are different from each other. From animal studies, it has been observed that insulin-like growth factor (IGF), basic fibroblast growth factor (bFGF), and nerve growth factor (NGF) available in the brain exhibit useful influences [155]. It is, however, difficult to deliver GFs due to BBB, enzymatic degradation, clearance, and denaturation in the brain and the blood [164]. Kurakhmaeva et al. [165] revealed from animal studies that NGF-loaded poly (butyl cyanoacrylate) (PBCA) coated with polysorbate 80 improved memory function in mouse model. Intravenous administration of drug is an alternative route of transportation to the brain. It is expected that the drugs/therapeutic molecules are taken up by the olfactory epithelium and transported to the cerebrospinal fluid by passing the BBB [166]. Polymer NP of 120 nm loaded with the bFGF coated with Solanum tuberosum lectin has been shown to improve learning and memory capability in rat model of AD [167]. In addition, many polymeric NPs have been designed to treat brain tumors and neurodegenerative disorders [58]. They may be encapsulated as therapeutic agent and transported into the brain if it crosses the BBB.

Solid Lipid Nanoparticles

SLNs are also being used as efficient and alternative carriers for drug delivery as they have better advantages with improved characteristics. SLNs are known as an attractive colloidal drug carrier system for brain targeting. The accumulation of SLNs in reticulo endothelial system limits their use for targeted drug delivery in the brain. The lipid matrix is solid at room temperature with unique size and their better advantages to use as nanocarriers which allows better release and stability of drugs without causing cytotoxic effects in the tissue [41]. The SLNs have better advantages of reproducibility by using multiple strategies and larger scale-up feasibility. It is also a good option for other formulations that lack organic solvents. This also reduces the chance of residual contaminations. Based on these characters, SLN provides one of the most promising systems for drug delivery against many neurodegenerative disease and cancer treatment [40, 168, 169]. The drug stability into the blood and their entry through BBB can be enhanced by using NMs with SLN formulations as the polysorbate triggers the serum proteins by acting as anchor for apolipoproteins. The NPs coated with polysorbate provided desirable results for effective delivery of drugs across the BBB. The interaction of lipoproteins with capillary endothelial cell receptors available in brain with apolipoproteins facilitates the crossing of BBB. The phagocytosis can also be prevented by surface modification of SLN by coating with hydrophilic polymers or surfactants [170]. Furthermore, the use of ligands to SLN surface also improves the drug concentration and increased drug stability and availability across BBB for the neurological treatments. However, to date, only few drugs are FDA-approved for AD, known as acetylcholinesterase inhibitors (donepezil, galantamine, and rivastigmine). Nonetheless, recently, solid NPs having galantamine hydrobromide have been developed to upgrade the drug bioavailability for AD treatment [40, 171].

Liposomes

Liposomes are spherical vesicles made of impermeable lipid bilayer, phospholipids, and cholesterol. They are being considered as an important vehicle for drug delivery due to their non-toxic and biocompatibility characteristics. They can deliver hydrophilic and hydrophobic molecules by carrying the aqueous and lipid parts of the liposomes. Though, they are recognized as foreign particles by the biological system without causing any negative response after their entry into the system, they are non-immunogenic as well as non-carcinogenic, biodegradable, and non-thrombogenic in nature [172]. Liposomes are being used as larger transport nanocarriers as they are capable of encapsulating multiple components. Additionally, they are protected against enzymatic degradation and removal by the reticuloendothelial system. The most important characteristics are capability to fuse with biological membranes, move across cell membrane, and to penetrate the BBB. The half-life of liposome can be easily enhanced by treating their surface with PEG [173]. The Aβ oligomers with high affinity towards liposomes can be used for delivery of therapeutic compounds in animal models [174]. In an in vitro study, using phosphatidylcholine liposomes having omega-3 fatty acid and docosahexaenoic acid into APP-overexpressing cells, it was observed that the cell membrane fluidity increased. The induction of non-amyloidogenic processing of APP resulted into formation of soluble APPα (sAPPα) and further the inhibition of JNK stress signaling pathway by sAPPα-containing cell supernatants; PI3K/Akt survival pathway was activated in cultured neuronal cells and finally resulted into prevention of apoptotic cell death [175]. So, liposomes containing DHA could be used for prevention and treatment of AD [32].

Gold Nanoparticles

Gold NPs are being effectively utilized for drug delivery against various diseases [17]. They have many important characteristics such as better biocompatibility, easy synthesis, and simplistic surface functionalization with easy and effective delivery to target cells and tissues [17, 18]. Some reports have shown that the gold NPs can be utilized in AD disease treatment by destructing and dissolving the Aβ fibrils and plaques with the help of weak microwave field exposure in the brain tissue. Major cases of AD are plaque formation and Aβ fibrils in the brain which can be either prevented or destroyed. Gold NP interaction with fibrils followed by their exposure to weak microwaves causes an increase in the temperature and dissolution of fibrils. Experiment in mice (in vitro) has shown that gold NPs slow down the progression of AD. It is also interesting to note that apparently NPs do not adversely affect the brain [176]. Gold NPs conjugated with some compounds interfering with Aβ fibrils have been used [114, 115]. Gao et al. [115] have reported that the gold NPs of 22-nm size reduces the cytotoxicity of Aβ fibrils and Aβ-mediated peroxidase activity in vitro. Triulzi et al. [177] have demonstrated the photochemical ablation of Aβ plaques in AD. They have suggested that gold NPs formed complexes with synthesized β-amyloid peptides. Upon irradiation with laser beam, the complex containing NP was stabilized. Gold NP conjugated with ematoporphyrin has been reported to be effective against T cell lines MT-4 and Jurkat cells (human T cell leukemia) [178] in vitro. They have been used as probe to detect neuronal cell activity [148]. Gold NP suspension of drug from nanobubbles can deliver the drug to the target site when the bubble bursts by heating. Based on these results, the use of gold NPs is a better option in AD disease diagnosis, treatment, and management [32, 115]. Overall, the metal NPs have shown a considerable potential in the treatment of neurological diseases.

Microparticles

MPs are basically a heterogenous population of small cell-derived (0.1–1 μm) vesicles and are now being used as an important vehicle for drug delivery and AD treatment. In the CNS, these particles have been detected in the CSF, where they are discharged by almost all types of cells [179, 180]. It is well known that the FDA-approved donepezil drug is being used in the improvement of daily life functioning and cognition of mild-to-moderate AD patients without causing any damage and significant changes in the function of vital organs till> 98 weeks. This medicine is being used as a daily dose but it causes gastrointestinal side effects as well as impaired memory. Nonetheless, this problem could be solved now by using PLGA donepezil-loaded microparticles for long-term use [181]. These particles were implanted subcutaneously in rats which resulted in steady-state plasma levels of donepezil for 4 weeks, and then, this drug was rapidly reduced. In another study, microparticles were used on rat after ligating with common carotid arteries and neuronal loss with reduced learning and memory capabilities was reported. The above result indicates that the use of FDA-approved drugs can be more beneficial with control release strategies for the treatment of AD [32, 182].

Carbon Nanotubes and Fullerenes

The carbon nanotube (CNT) was discovered in 1991 by Iijima [183]. They have many valuable properties such as ultra-light weight, high flexibility, low deposition, low cost, high capability, ultra-strong, and inert with electrical and thermal conductivity. Currently, it has emerged as new promising NMs due to useful and exclusive properties for treatment of neurological disorders viz. in AD, PD, and ischemic stroke [20, 184, 185]. The successful utilization of CNTs as drug delivery vehicles in vivo has been reported in many diseases like bone implants, rheumatoid arthritis, osteoporosis, and cancer [184, 186]. However, very limited preclinical studies have been performed for successful application of CNTs in neurological disorders [187]. Fullerene derivatives have also been investigated for their role as neuroprotective agents [188]. For instance, nanostructures of hydrated C60 fullerene (C60HyFn) showed protection on the CNS in rats against chronic alcoholization [189]. Authors have suggested an indirect participation of C60HyFn in the neurotransmitter metabolism. In addition, some reports have also shown that the fullerene derivatives contain multiple synergistic mechanisms that can be employed for AD treatment [190].