Diseño in silico de productos bioterapéuticos de próxima generación

La bioterapéutica se ha disparado en la escena de I + D farmacéutica durante las últimas dos décadas. De hecho, algunos de los tratamientos más exitosos durante este tiempo han sido los biológicos, que han mejorado enormemente los resultados de los pacientes para enfermedades que antes eran intratables. Esto se debe a su especificidad:los anticuerpos y las entidades similares a los anticuerpos permiten a los investigadores apuntar a células individuales con una precisión sin precedentes. Además, dado que las proteínas forman la base de estas entidades, los equipos aprovechan sus estructuras modulares para atacar múltiples epítopos y mejorar su eficacia en poblaciones de pacientes más grandes.

Debido a este potencial, las organizaciones están cambiando cada vez más sus canales para enfocarse en entidades bioterapéuticas novedosas. Las tecnologías emergentes como las terapias CAR-T y la edición de genes CRISPR-Cas9 ofrecen aún más promesas. Sin embargo, a medida que aumenta el número de modalidades, también lo hace la complejidad de la I + D. Para hacer realidad esta oportunidad, las organizaciones deberán abrir la puerta a la tecnología in silico moderna. tecnologías.

Nuevos antibióticos de anticuerpos

La terapéutica con anticuerpos se ha convertido en el modelo de la diversidad en las líneas de investigación y desarrollo actuales. Originalmente basado en inmunoglobulina humana (Ig) G, las modificaciones a esta fórmula "básica" han llevado a proyectos que exploran biespecíficos, triespecíficos, DARPins, diacuerpos, triacuerpos e incluso proteínas Ig de camello y tiburón.

Cada tipo ofrece sus propias ventajas y desventajas, pero desarrollar y optimizar estas modalidades sigue siendo un desafío importante. Para tener éxito, los candidatos deben ser específicos para uno (o múltiples objetivos) en concentraciones clínicas, no desencadenar una respuesta inmune y poseer propiedades fisicoquímicas adecuadas (es decir, solubilidad o viscosidad). De hecho, esto sigue siendo un desafío para el desarrollo de anticuerpos monoclonales "tradicionales". Por lo tanto, desarrollar una comprensión de las interacciones proteína-objetivo e identificar posibles problemas de formulación al principio del proceso de I + D puede mejorar en gran medida los resultados.

Con este fin, los investigadores se están volcando progresivamente hacia in silico técnicas para caracterizar y mejorar el desempeño de los candidatos. Por ejemplo, los cálculos de ΔΔG pueden evaluar el impacto de las mutaciones, lo que ayuda a mejorar la unión a proteínas. Asimismo, métodos como el mapeo de cargas espaciales pueden identificar regiones en riesgo de agregación de proteínas. Estos métodos y otros más pueden orientar la I + D y centrar la costosa experimentación física en proyectos con mayor probabilidad de éxito.

Terapias CAR-T:Bioterapéutica de células completas

Las células CAR-T se muestran muy prometedoras como una nueva área de estudio para el tratamiento de cánceres. Estos bioterapéuticos aprovechan la respuesta inmune natural del cuerpo para atacar con extrema precisión. En este caso, los investigadores diseñan receptores de antígenos quiméricos (CAR) personalizados, específicamente, la parte del receptor que se une al antígeno llamado fragmento variable de cadena única (scFv), para ayudar a las células T a identificar y matar células enfermas en función de objetivos específicos. como CD19. Durante el tratamiento, se recolectan células T del paciente, se modifican genéticamente para producir CAR para la enfermedad y se reinfunden al paciente.

Hasta la fecha, la FDA ha aprobado la terapia CAR-T para ciertos tipos de linfoma y otros cánceres de la sangre relacionados. Sin embargo, ampliar su alcance a otras áreas de enfermedades sigue siendo un desafío no trivial. Cada scFv debe adaptarse con precisión a cada antígeno; de lo contrario, el tratamiento podría apuntar inadvertidamente a tejidos sanos.

Nuevamente, in silico Las técnicas pueden ayudar a los investigadores a comprender los matices de las interacciones intermoleculares entre su scFv candidato y su objetivo. Los investigadores pueden acoplar estas proteínas para comprender mejor su mecanismo de unión y optimizar su rendimiento. Esto, junto con el conocimiento estructural de nuevos antígenos, puede ampliar significativamente el alcance de las terapias CAR-T. Puede abrir la puerta a nuevos enfoques para tratar enfermedades tan diversas como el VIH e infecciones fúngicas como la aspergilosis.

Diseño bioterapéutico avanzado

La pista de modelado y simulación de ciencias de la vida en la conferencia virtual BIOVIA 2020 se sumerge en los últimos hallazgos en el diseño de terapias de moléculas pequeñas y grandes. Este blog resume partes de una presentación de la Dra. Anne Goupil-Lamy, quien cubrió ejemplos recientes en la literatura que demuestran cómo BIOVIA Discovery Studio ayuda a la creación de nuevas modalidades de anticuerpos, terapias CAR-T, edición CRISPR-Cas9 y más.