Bubble Bots:microrobots biocompatibles que navegan de forma autónoma hasta los tumores

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Los científicos crearon dos tipos diferentes de robots burbuja. Las que se ilustran en la parte superior de esta imagen están modificadas con nanopartículas magnéticas y dirigidas hacia un objetivo tumoral con imanes externos. Los robots ilustrados en la parte inferior tienen diferentes enzimas unidas a la superficie y siguen un gradiente químico para localizar el objetivo del tumor de forma independiente. (Imagen:Laboratorio Gao/Caltech)

El potencial de los microrobots es enorme. Estos objetos en miniatura pueden diseñarse para llevar a cabo acciones dentro del cuerpo, como detectar biomarcadores, manipular objetos como coágulos de sangre o administrar terapias farmacológicas en sitios de tumores. Pero descubrir cómo hacer que estos pequeños robots sean efectivos, biocompatibles y rentables es un desafío. Ahora, un equipo dirigido por Caltech ha dado un gran paso hacia la creación de la próxima generación de microrobots para la administración de medicamentos. Han simplificado tanto la estructura de los microrobots como su método de producción, al mismo tiempo que los hacen altamente efectivos y lo suficientemente "inteligentes" como para dirigirse a un tumor.

El equipo de científicos de Caltech y USC describe los robots de burbujas y su aplicación exitosa en el tratamiento de tumores de vejiga en ratones en un artículo que aparece en la edición del 2 de febrero de la revista Nature Nanotechnology. .

El equipo, dirigido por Wei Gao, profesor de Ingeniería Médica en Caltech e investigador del Heritage Medical Research Institute, utilizó previamente imágenes por ultrasonido y guía magnética en un modelo animal para colocar robots en miniatura impresos en 3D en un tumor donde podrían biodegradarse y liberar su carga:medicamentos contra el cáncer. Esos microrobots se fabricaron en una sala limpia con equipo especializado y presentaban una cubierta de hidrogel hecha de un polímero gelatinoso que rodeaba una microburbuja. Este caparazón ayudó a impulsar a los robots y proporcionó un excelente contraste de imágenes para permitir a los investigadores realizar un seguimiento de ellos dentro del cuerpo.

"Pensamos, ¿qué pasaría si simplificáramos aún más esto y convirtiéramos la burbuja en un robot?" dijo Gao. "Podemos hacer burbujas fácilmente y ya sabemos que son muy biocompatibles. Y si quieres reventarlas, puedes hacerlo inmediatamente".

El equipo desarrolló un método para crear robots de burbujas tan simples. Utilizando una sonda de ultrasonido, agitaron una solución que consistía en BSA (albúmina de suero bovino, una proteína animal estándar que se utiliza a menudo en experimentos de laboratorio) para crear miles de microburbujas con cubiertas de proteínas.

A continuación, los científicos aprovecharon otra característica de la cubierta proteica:los abundantes grupos amina disponibles en la superficie. Los grupos amina son una colección de átomos que presentan un enlace carbono-nitrógeno y que pueden modificarse químicamente fácilmente. Al unirse a estos grupos de aminas, los investigadores crearon dos tipos de microrobots con diferentes formas de controlar sus movimientos. Y los medicamentos contra el cáncer como la doxorrubicina pueden unirse con éxito a la superficie de ambas versiones.

Los científicos adhirieron la enzima ureasa a la superficie de ambas versiones de los robots burbuja. La ureasa actúa como un pequeño motor que hace que los robots se muevan. La enzima cataliza una reacción con la urea, un abundante producto de desecho que se encuentra en todo el cuerpo y que sirve como una especie de biocombustible para los robots, produciendo amoníaco y dióxido de carbono. Debido a que la ureasa no se distribuye uniformemente en la superficie de las burbujas, con el tiempo, se acumulará más cantidad de estos productos en un lado que en el otro. Ese desequilibrio crea un ambiente químico asimétrico alrededor de la burbuja, generando un "empuje" neto que impulsa a los microrobots hacia adelante.

En la primera versión, el equipo adjuntó nanopartículas magnéticas a la superficie de los robots burbuja, haciéndolos magnéticamente sensibles. Con la ayuda de imágenes de ultrasonido de las microburbujas interiores de los robots, estos podrían dirigirse con imanes exteriores para dirigirse hacia un objetivo dentro del cuerpo.

Pero los investigadores querían ir un paso más allá. "Queríamos hacer que los robots fueran más inteligentes", dijo Gao. Sabiendo que los tumores y la inflamación producen altas concentraciones de peróxido de hidrógeno en comparación con las células normales, el equipo decidió unir una enzima adicional llamada catalasa a la superficie de una segunda versión de los microrobots. La catalasa impulsa una reacción con el peróxido de hidrógeno, creando agua y oxígeno. A través de lo que se conoce como comportamiento quimiotáctico, las burbujas unidas a catalasa se mueven automáticamente hacia concentraciones más altas de peróxido de hidrógeno, dirigiéndolas hacia los tumores.

"En este caso, no se necesitan imágenes ni ningún control externo. El robot es lo suficientemente inteligente como para encontrar el tumor", explica Gao. "El movimiento autónomo del robot burbuja, junto con su capacidad para detectar el gradiente de peróxido de hidrógeno, conduce a esta orientación, que llamamos orientación quimiotáctica contra tumores".

Una vez que los robots de burbujas llegan a su objetivo, los científicos pueden aplicar ultrasonido enfocado para reventar las burbujas y liberar su carga terapéutica. Esa fuerte acción de estallido mejora la penetración del fármaco en el tumor en comparación con los robots de hidrogel de degradación lenta utilizados anteriormente por el equipo.

Cuando los científicos inyectaron robots de burbujas a ratones para administrar terapias antitumorales, observaron una disminución de aproximadamente el 60 por ciento en el peso de los tumores de vejiga en un lapso de 21 días, en comparación con los ratones que recibieron el medicamento solo.

"Esta plataforma de robot de burbujas es simple, pero integra lo que necesita para la terapia:biocompatibilidad, movimiento controlable, guía por imágenes y un disparador bajo demanda que ayuda al medicamento a penetrar más profundamente en el tumor. Nuestro objetivo siempre ha sido acercar los microrobots al uso clínico real, y este diseño robótico es un gran paso en esa dirección", dijo el autor principal del artículo, Songsong Tang, quien completó el trabajo durante su tiempo como becario postdoctoral en el laboratorio de Gao en Caltech.

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