Predecir la toxicidad de desacoplamiento de los ácidos orgánicos

Las mitocondrias son la fuente de energía de la célula:después de oxidar los nutrientes, la energía ganada se utiliza para transportar protones a través de la membrana mitocondrial interna. Al igual que en una batería, la energía se almacena en el gradiente de protones resultante. Cuando es necesario, esta energía se transforma directamente en trifosfato de adenosina (ATP), que proporciona energía para los procesos celulares.

Pero, ¿qué sucede si un llamado "desacoplador" perturba este equilibrio estrictamente regulado?

Al igual que un cortocircuito eléctrico, un desacoplador puede dispersar el gradiente de protones desplazando protones de un lado a otro. La energía almacenada simplemente se disipa en calor, sin la generación de ATP.

Las consecuencias dependerán en gran medida de la dosis. A bajas concentraciones, un aumento de la tasa metabólica puede compensar la pérdida de energía. En concentraciones más altas, la falta de producción de ATP, el calor producido y el colapso del gradiente de protones pueden ser perjudiciales.

Por tanto, la administración de un desacoplador puede resultar beneficiosa. Tomemos, por ejemplo, el famoso desacoplador 2,4-dinitrofenol. En la década de 1930, ganó popularidad como quemagrasas para tratar la obesidad, pero luego fue retirado del mercado debido a los efectos secundarios graves de sobredosis, incluida la muerte.

También en la actualidad, continúa la búsqueda de desacopladores leves (con menos efectos adversos) para uso farmacéutico. Al mismo tiempo, la actividad de desacoplamiento tóxico también puede ser un efecto secundario de otros posibles fármacos candidatos. Cuando descubrimos la toxicidad en el proceso de desarrollo temprano, reducimos el número de candidatos a fármacos rechazados y reducimos significativamente los costos.

Un modelo mecanicista para predecir la actividad de desacoplamiento

Por tanto, es de gran importancia anticipar una posible actividad de desacoplamiento. Si bien ya existen modelos que predicen la actividad de desacoplamiento, generalmente se basan en conceptos empíricos. En consecuencia, solo se pueden aplicar a compuestos químicos muy similares y se limitan a las condiciones experimentales específicas para las que fueron entrenados.

Sin embargo, la actividad de desacoplamiento puede depender en gran medida del medio ambiente, un hecho importante para recordar cuando se prueban productos químicos para determinar su actividad de desacoplamiento. Un desacoplador puede mostrar actividad tóxica en un entorno experimental o sistema de prueba, mientras que es completamente inofensivo en el siguiente. Por ejemplo, la actividad de desacoplamiento puede disminuir al aumentar el pH experimental. Los modelos convencionales no pueden predecir ni explicar estos efectos.

Los científicos de UFZ han desarrollado un modelo biofísico para predecir la toxicidad de desacoplamiento dependiente del pH de los ácidos orgánicos de su estructura química. Utilizaron BIOVIA COSMOtherm y TURBOMOLE para calcular los parámetros de entrada necesarios, como pKa, la permeabilidad de membrana específica del compuesto y las constantes de estabilidad del dímero. Debido a su naturaleza mecanicista y al ab initio enfoque de la química cuántica y los cálculos COSMO-RS, el modelo no debe limitarse a clases de sustancias específicas, sino que debe proporcionar una herramienta de detección universal para desacoplar la evaluación de la toxicidad.