Diseño de terapéutica generativa

Motor de ideación basado en inteligencia artificial para biofarmacéutica

Llevar una terapéutica novedosa a los pacientes es difícil, costoso y requiere mucho tiempo. El costo promedio de desarrollar un medicamento y llevarlo al mercado es de aproximadamente $ 3 mil millones y puede llevar de 12 a 14 años. La fase de descubrimiento de fármacos, que consume alrededor de un tercio del costo total, requiere la síntesis de miles de moléculas y hasta 5 años para desarrollar un único candidato principal preclínico. Además, solo el 10% de los compuestos que ingresan a los ensayos de Fase I realmente reciben aprobación. Creemos que la Inteligencia Artificial (IA) tiene el potencial de acelerar la fase de descubrimiento y reducir significativamente los costos de descubrimiento. Como beneficio adicional, la IA puede ayudar a los científicos a enviar compuestos de mayor calidad a la clínica, reduciendo la tasa de fallas. Los avances recientes en ciencia molecular y aprendizaje automático, combinados con la disponibilidad de poderosas plataformas de computación en la nube, están convirtiendo este potencial en realidad.

BIOVIA Generative Therapeutics Design (GTD) mejora y acelera el diseño de candidatos principales al automatizar la creación, prueba y selección virtual de nuevas moléculas pequeñas. La solución basada en la nube emplea técnicas avanzadas de inteligencia artificial / aprendizaje automático para ayudar a los científicos a decidir qué moléculas fabricar a continuación, lo que ayuda a guiar el proceso de descubrimiento de fármacos y optimizar la producción de I + D.

Aprendizaje activo

El aprendizaje activo es una especialización dentro del aprendizaje automático en la que se combinan la computación (lo "virtual") y el experimento (lo "real"), lo que permite a los científicos encontrar respuestas óptimas de la manera más eficiente posible. Utilizando el descubrimiento de plomo de moléculas pequeñas como ejemplo, un equipo de descubrimiento de fármacos comienza con un modelo inicial construido a partir de una pequeña cantidad de datos, por ejemplo, resultados de ensayos para unas pocas decenas de compuestos. Luego usan este modelo para sugerir nuevos compuestos que pueden mejorar el alcance de sus modelos. A medida que sintetizan y ensayan una serie de nuevos compuestos, se encuentran disponibles nuevos datos de entrenamiento para reentrenar y mejorar los modelos. La actualización iterativa del modelo de esta manera es un enfoque bien establecido para optimizar los diseños utilizando la menor cantidad de iteraciones, lo que acorta la línea de tiempo general del descubrimiento. A medida que mejore el alcance y la calidad de los modelos, los compuestos recomendados para lograr el perfil de producto objetivo (TPP) deseado se volverán más diversos y con más probabilidades de tener éxito.

IA humana en el circuito

Generative Therapeutics Design genera de forma iterativa miles de moléculas virtuales, explorando un vasto espacio de diseño químico en busca de candidatos principales novedosos óptimos. Como la optimización de clientes potenciales es un desafío de optimización multiobjetivo, el sistema evalúa y equilibra importantes propiedades objetivo como la actividad del fármaco, la solubilidad, la hepatotoxicidad, la disponibilidad del fármaco y la estabilidad metabólica, y potencialmente también la facilidad de síntesis, la capacidad de desarrollo y las consideraciones de propiedad intelectual como la patentabilidad.

Los químicos de laboratorio pueden proporcionar información experta sobre este proceso, complementando las predicciones de la máquina e influyendo en las iteraciones de diseño posteriores. Usamos el término "inteligencia aumentada" para este concepto de "humano en el circuito". La inteligencia humana colabora con la inteligencia de las máquinas para generar resultados más rápidos y precisos.

IA de laboratorio en el ciclo

Por supuesto, los científicos también deben validar estructuras prometedoras en el laboratorio. Esta "inteligencia artificial de laboratorio en el circuito" combina las ventajas de los métodos de aprendizaje automático no sesgados con la experimentación en el mundo real y el conocimiento y la experiencia de expertos científicos.

Como parte del proceso de diseño, el sistema podrá tener en cuenta los reactivos disponibles para la compra de un proveedor externo o una empresa de síntesis, de modo que las organizaciones puedan minimizar el tiempo de respuesta y / o los costos cuando trabajen con laboratorios internos o subcontraten a organizaciones de investigación por contrato.

Las pruebas compuestas en curso proporcionan datos de entrenamiento adicionales para mejorar los modelos predictivos. Este proceso de aprendizaje activo crítico, combinado con las pruebas del mundo real, amplía el alcance de los modelos, lo que permite iteraciones posteriores para explorar nuevos territorios. El proceso continúa hasta que el químico medicinal encuentra compuestos que cumplen con el TPP.

Modelado y simulación

El modelado y la simulación pueden complementar los métodos de aprendizaje automático automatizados. Los químicos computacionales pueden modelar sistemas complejos a partir de los primeros principios y obtener conocimientos que llevarían mucho más tiempo y costarían mucho más si se obtuvieran a través de la experimentación de banco. Por ejemplo, métodos como la puntuación del farmacóforo, el acoplamiento molecular y la perturbación de energía libre (FEP) pueden ayudar a los científicos a predecir en tres dimensiones si una molécula de fármaco propuesta interactuará con una proteína implicada en una enfermedad y cómo. Los científicos podrán automatizar estos métodos y ejecutarlos como parte del proceso de diseño generativo.

Un estudio de caso

Con BIOVIA Generative Therapeutics Design, una gran farmacéutica de EE. UU. Pudo construir una serie de modelos de aprendizaje automático de alta calidad a partir de un conjunto inicial de compuestos del proyecto. Sobre la base de estos modelos, el sistema propuso una serie de compuestos para la siguiente ronda de síntesis y pruebas. El sistema "aprendió" rápidamente de los compuestos de su proyecto sobre motivos estructurales que eran atípicos, pero que se consideraban valiosos para su objetivo terapéutico específico. Los químicos medicinales también podrían especificar qué partes de los compuestos de partida debían mantenerse constantes para explotar un espacio químico más estrecho alrededor de estos compuestos. Esto resultó en un nuevo conjunto de compuestos virtuales propuestos con rutas sintéticas familiares y un TPP mejorado.

En última instancia, los químicos medicinales encontraron que aproximadamente el 80% de los compuestos propuestos por el sistema cumplían con el perfil de propiedades previsto, y un compuesto cumplía con el perfil completo del producto objetivo. La retroalimentación de los químicos fue que la mayoría de los compuestos propuestos eran alentadores porque eran estructuralmente similares a los compuestos que ya se estaban considerando. Aún más interesante, un subconjunto de los compuestos propuestos era estructuralmente nuevo y compuestos que no habrían considerado usando métodos tradicionales. Aquí es donde el diseño terapéutico generativo muestra un valor real:al proponer compuestos fuera del dominio que normalmente estudian estos químicos.

Tres conclusiones

1. El diseño terapéutico generativo puede ser un motor de ideación eficaz e para químicos de laboratorio del sector farmacéutico, biotecnológico e incluso agroquímico. El sistema puede dar a los científicos nuevas ideas sobre qué sintetizar a continuación y ayudarlos a investigar más allá de donde normalmente miran. Alimenta su intuición y les ayuda a pensar en los compuestos de diferentes formas.
2. El diseño terapéutico generativo puede acelerar el desarrollo de candidatos principales —Mejorar la calidad molecular, reducir los costos de experimentación y acortar los plazos de descubrimiento. Al ayudar a que solo los candidatos más prometedores ingresen a los ensayos clínicos, el sistema puede potencialmente ahorrar millones de dólares en investigación en el desarrollo de fármacos y otros programas.
3. Los químicos que trabajan junto con la inteligencia artificial / aprendizaje automático brindan los mejores resultados. Con Generative Therapeutics Design, los científicos y los algoritmos de IA se complementan entre sí. Los científicos pueden trabajar rápidamente con algoritmos, crear sus propios diseños y aprovechar al máximo su intuición para obtener los mejores resultados posibles.

Una última palabra

Las herramientas de diseño generativo son particularmente poderosas cuando se utilizan como parte de un flujo de trabajo empresarial más amplio. BIOVIA está agregando herramientas para la combinación colaborativa de datos virtuales y reales (V + R), incluida la gestión de solicitudes en laboratorios experimentales, el registro de compuestos virtuales y reales y los resultados de las pruebas y el reaprendizaje automático de los modelos de aprendizaje automático. De esta manera, los clientes pueden incorporar nueva ciencia revolucionaria en el flujo de trabajo y los procesos comerciales establecidos.

Detección virtual guiada por farmacóforos para la reutilización de fármacos ENTRENAMIENTO DE PILOTO DE TUBERÍAS EN LÍNEA